阿尔茨海默病（AD）是最常见的一种神经变性疾病。据2011年世界卫生组织（WHO）的调查，估计全世界有3560万的患者罹患该病，而且预计这个数字将每20年翻一倍。
众所周知，AD的典型特点便是情景记忆的进行性恶化。随着病情的发展，失语、失用、执行功能障碍、情绪障碍和精神症状也会逐渐出现。早期准确的诊断可以为患者的管理提供重要价值。接下来我们将以病例为引，对阿尔茨海默病的早期诊断发起挑战。来看看这些问题，你都能答对吗？
64岁男性，数学老师，2年间认知水平进行性下降。患者回答学生的提问逐渐出现困难，常常难以记住学生的问题是什么，注意力容易分散。有时患者会把物品的位置放错，并且患者的同事觉得他越发易怒、健忘。
患者正在使用抗高血压药物，并且有2型糖尿病和前列腺肥大病史，否认抑郁症。MMSE评分27/30（回想3个词汇出现问题）。基于患者的病史和影像学检查，最可能的诊断是？
A. 未确认的轻度认知障碍（MCI）
B. 阿尔茨海默病
C. 血管性MCI
D. AD和脑白质病导致的MCI
答案：D. AD和脑白质病导致的MCI
患者MRI显示脑室周围和脑桥脑白质疏松（白质高信号），MRI上存在无症状的高信号，包括不完全梗死和脑白质改变，均与患者细微的认知障碍有关。没有任何单一的神经心理学特征是血管性认知障碍的特点，虽然执行功能障碍常见，并且言语记忆往往比AD患者表现更好。
在本例患者中，患者的病史确认其存在执行功能障碍，但也表明患者潜在的记忆障碍不足以影响患者的日常生活或功能独立性。患者的MMSE检查结果的确表明存在发作性言语记忆障碍。因此，患者的MCI是由于AD和脑白质病导致的。
57岁男性，疑诊AD。患者的姐姐63岁，疑诊AD，由于严重痴呆住在养老院，但并没有通过脑脊液分析和基因检测等手段确定。患者的母亲和祖父数年前去世。下图是患者的家谱，据此应当建议患者首先进行何种检查？
A. 淀粉样前体蛋白、早衰蛋白1、早衰蛋白2基因检测
B. 载脂蛋白E（APOEε4）基因检测
C. 脑脊液淀粉样蛋白β/磷酸化tau蛋白和淀粉样蛋白PET
D. 脑脊液淀粉样蛋白β/磷酸化tau蛋白或淀粉样蛋白PET
E. 活检
答案：D. 脑脊液淀粉样蛋白β/磷酸化tau蛋白或淀粉样蛋白PET
上图为结果显而易见为阳性的PET扫描，皮层灰质示踪剂摄取较白质更为显著。
选项A不正确，因为这三种突变只占常染色体显性遗传AD患者的30%～50%，并且在全部AD患者中占5%。选项B不正确，因为虽然APOEε4是AD的危险因素，但不是常染色体显性遗传AD的原因。选项E的侵入性过强，对于目前尚无好的治疗方案的AD而言并不适用。
选项C中的两种检查虽然不一样，但都可以让医生对淀粉样蛋白β斑块的存在与否进行评估，因此在临床上，同时使用两种检查是没有必要的。
81岁男性，在女儿的陪同下前来就诊，其女儿称患者在过去的5年内出现进展性记忆力减退，在支付账单和使用遥控器看电视时出现混乱，并且曾在家附近遛狗时走失。
患者无卒中、抑郁病史或血管危险因素。MMSE评分为14/30分，找词存在困难，理解能力有障碍。神经系统检查显示双侧失用，右臂锥体外系张力增加。MRI检查结果如图。
患者以下事件的发生顺序是怎样排列的？
A. MRI上脑萎缩
B. 淀粉样蛋白斑块的沉积
C. 认知症状
D. 神经原纤维缠结的积聚
答案：患者的MRI显示严重的弥漫性皮质萎缩。事件发生顺序如下：
B（淀粉样蛋白斑块沉积）→D（神经原纤维缠结积聚）→A（MRI上脑萎缩）→C（认知症状）
如上图所示，患者最初发生的病理改变是淀粉样蛋白β斑块在脑中的沉积，此时患者的认知水平仍正常。此后，神经变性成为主要的病理过程。神经变性生物标记物与临床症状的严重程度相关。
64岁男性，警官。6年前，患者自己的妻子对他有欺骗，但并无任何确凿证据。1年前，患者认为自己的一名同事偷了他的钱。患者的情绪激动、出现攻击性次数越来越多，半年前由于其行为影响工作效率被解雇。患者的妻子证实其在家中存在多任务处理困难，但并没有同情心缺失、饮食结构改变及强迫行为。
根据患者的病史，最可能的诊断是？
A. 双相情感障碍
B. 行为变异额颞叶痴呆（bvFTD）
C. 精神分裂症
D. 阿尔茨海默病
E. 重度抑郁症
答案：B（bvFTD）或D（AD）均有可能。
为了对患者进行进一步评估，患者接受了数字连线测试（上图）。可以看出，患者出现了重复的错误，并且完成速度太慢，过程中分心。
此外，患者还完成了神经精神量表（NPI）调查问卷，从精神病理学的角度对患者进行全面评估。该问卷对以下12个神经精神领域问题进行了回顾：（1）妄想，（2）幻觉，（3）激动/侵略性，（4）抑郁/烦躁不安，（5）焦虑，（6）兴高采烈/欣快，（7）情感淡漠，（8）去抑制，（9）易怒/情绪不稳，（10）异常的运动行为，（11）睡眠和夜间行为障碍，（12）食欲/饮食变化。患者的情况符合第1、3、5、9项。
总之，该患者存在执行功能障碍，不伴有显著的其他精神症状，如双相情感障碍和精神分裂症。此后患者进行了MRI检查，如下图。根据这一检查结果，是否可以确认患者的诊断呢？
答案：难以鉴别。
该患者表现出显著皮质萎缩，以额叶和颞叶为著。这种萎缩在bvFTD和额叶变异AD（fvAD）中均可见。不同AD患者的临床症状变化很大。症状上，fvAD和bvFTD非常相似。一般情况下，与bvFTD患者相比，fvAD执行障碍更明显，而行为症状更温和，但鉴别诊断仍然存在挑战。更精确的诊断有赖于神经心理学测试手段、生物标志物评估和多模态神经影像学辅助完成。
68岁退休建筑师，右利手。3年前，患者出现单独的吞吐言语及找词困难，没有任何其他神经症状。神经系统检查发现患者只有命名障碍，MMSE得分29/30（句子复述较差）。MRI显示显著皮质萎缩，左颞区域为著。该患者被诊断为原发性进行性失语（lvPPA）的少词型变种（logopenic）。
对于这类患者而言，最常见的病理改变是？
A. TDP-43（交互响应DNA结合蛋白43 kD）沉积
B. Tau蛋白沉积
C. AD样改变
答案：C. AD样改变
原发性进行性失语（PPA）可分为三个主要的变异型：非流利型（agrammatic）、语义型（semantic）和少词型（logopenic），病理分别对应Tau蛋白沉积、TDP-43沉积和AD病理学改变。
医脉通编译自：Perrine Depireux. Alzheimer Disease: Diagnostic Challenges. Medscape Slideshow. August 5, 2016.