影像学对肝细胞肝癌微血管侵犯的相关研究进展与展望

22 5月

MVI的定义

原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因,其中肝细胞肝癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)占75%~85%[1]。随着影像诊断技术的革新、外科手术的进步、靶向及免疫药物的使用等,HCC患者的整体生存期有了较大的改善,但5年生存期仍较低,其原因之一是患者就诊时就已经出现微血管侵犯(Microvascular Invasion, MVI)。

MVI是指肿瘤对微血管的侵犯,在显微镜下表现为在内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团[2],常见于癌旁肝组织内的门静脉小分支和肝静脉分支[3](图1)。

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图1  肝癌细胞MVI过程示意图

MVI的临床价值

MVI的发生率在15%~57.1%之间[2],即使对于小肝癌,其发生率也高达18.1%~37%[4-5]MVI的出现提示HCC的生物学行为更具侵袭性,是影响肝癌预后的重要因素。研究发现,当MVI阳性时,小肝癌(≤2 cm)短期复发率更高[6],而对于>2 cm的肝癌,患者长期生存率更差[7]。同时,否存在MVI也成为选择治疗方案的重要参考依据:MVI阳性患者采取解剖学切除可以提高患者总生存期;MVI阴性患者采取解剖学切除对于总生存期无显著影响[1];手术后结合肝动脉化疗栓塞术(Trans-arterial Chemoembolization, TACE)可以提高MVI阳性患者的无疾病进展期(Progression-free survival, PFS)与总生存期(Overall survival, OS);另有研究表明:相比于单独的TACE,联合索拉非尼治疗可以改善此类患者的预后,而MVI阴性患者则无法获益于以上治疗方式[8]

目前,MVI的诊断主要依赖术后病理学检查。近年来,大量的研究试图采用CT、MRI等影像方法结合临床及实验室指标对MVI进行术前预测,这对于肝癌患者治疗方式的选择、术后OS及PFS的延长都具有重大意义,已经成为研究热点。

传统影像学对MVI早期预测的价值

2017年,发表于《Journal of Hepatology》杂志(IF=25.083)的一篇研究,探讨了不同的影像学征象对MVI的预测价值[9]。该研究对197名HCC患者(≤5 cm)的钆塞酸增强磁共振(EOB-MRI)影像学资料进行分析,结果显示:肿瘤大小、动脉期环形强化、动脉期瘤周边缘强化、肿瘤边缘不规则、肝胆期瘤周低信号与MVI阳性显著相关(表1)。

表1  预测MVI的术前MR征象的单因素和多因素分析

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进一步统计分析发现,动脉期瘤周强化、肿瘤边缘部光滑以及肝胆期瘤周低信号这3个特征与MVI独立相关,且同时具有其中2种或3种征象时,HCC的早期(2年内)复发率更高(图2)。

 

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图2  Kaplan-Meier曲线示对无(灰色)、一个(蓝色)和2个或3个MRI高危征象(黑色)预测复发的危险分层(Log-rank检验 P = 0.006)

 

一项大型的Meta分析(入组36项研究,4039名病人),也对MRI的影像征象的MVI预测价值进行分析[10]。研究发现:肿瘤的大小、动脉期环形强化、动脉期瘤周强化、肝胆期瘤周低信号、肿瘤边缘不规则及多灶性是预测MVI的重要指标。其中,肝胆期瘤周低信号的诊断比值比(diagnostic odds ratio, DOR) 最高(8.2,95%置信区间4.4~15.2),具体结果见表2。

表2  一些重要影像学征象的合并诊断比值比

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根据以往对HCC病理结果的研究报道,单结节伴节外生长型和多结节融合型HCC较单结节型的MVI风险高。宏观上,单结节伴结节外生长型或多结节融合型与不规则的肿瘤边缘相对应,而单结节型具有光滑的肿瘤边缘[11-13]。同时,动脉期瘤周强化可能反映了HCC灌注的血流动力学变化:HCC周围的微小门静脉受侵犯时,癌栓导致门静脉分支血流减少,继而引起门静脉血流减少或缺失,最终引起相应区域内代偿性动脉高灌注。在肝胆期图像上出现瘤周低信号的可能机制也是由于瘤周灌注变化影响到有机阴离子转运蛋白(OATPs)和多耐药相关蛋白 (MRP2) 的表达,从而导致了瘤周肝细胞对钆塞酸二钠的摄取减少。

小结:随着人们对影像学预测MVI的探索不断深入,已经发现了MRI的一些征象对MVI的预测价值,例如EOB-MRI肝胆期瘤周低信号、肿瘤大小、边缘是否规则等,并尝试用病理特征来合理解释这些征象与是否存在MVI密切相关。

传统影像学预测MVI可能存在的瓶颈

尽管目前已经明确了部分MRI征象对MVI的预测价值,但事实上MVI的微观病理改变在MRI上的表现通常并不显著,故不同经验的放射科医生对MVI的主观判断也存在差异。2020年发表在《Radiology》 (IF = 7.931) 上的一项多中心研究,评估了不同影像学征象对预测MVI的一致性和诊断价值[14]。该研究的8名阅片者来自于7个研究中心,评估征象包括:肿瘤边缘不规则、动脉期肿瘤不规则类环形强化、动脉期瘤周强化、肝胆期瘤周低信号结果显示:不同阅片者间一致性为一般到中等(ĸ = 0.38~ 0.47),所有阅片者对MVI的诊断AUC (Area under curve, 曲线下面积) 值都低于0.75 。该研究提示:基于现有的MRI检查结合人工阅片的方式仍然基于主观判断,应采用更多客观的、定量的方法对MVI进行术前评估。

组学和人工智能对预测MVI的探索

如前所述,传统的影像学征象与MVI存在明确的关联性,而影像组学或人工智能是否能够通过特征提取挖掘更多的信息,给出更客观的解读呢?实际上,影像组学在该领域目前也已取得不少成果,与临床资料相结合模型的AUC可达到0.796~0.899[15-17]

EOB-MRI的肝胆期图像可以清晰的显示HCC边界,从该期图像中提取的放射组学特征可以提高预测MVI的效果[18]。来自上海复旦大学附属中山医院以及中科院自动化研究所的团队[19]开发并验证了HCC术前预测MVI的模型。该研究纳入了经手术切除的HCC患者208例,对动态多期、肝胆期、肝胆期T1 map图像进行特征提取,筛选独立的临床和放射组学特征。最后的预测模型的诊断效能AUC超过临床模型(训练集:0.943 vs 0.850,P = 0.002;测试集0.861 vs. 0.759; P = 0.111),详见表3。该模型结合了临床以及影像资料的优势,为外科提供治疗决策的选择依据,确保HCC病人获得精准化的治疗。

表3  不同模型在训练集以及验证集的表现

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AUC,曲线下面积;AFP,α-甲胎蛋白;影像特征为肿瘤边缘不规则和动脉期瘤周增强;融合放射组学模型是指融合肝胆期 T1图像和肝胆期 T1 map的组学特征;预测模型由肝胆期 T1加权图像和肝胆期 T1 map的组学特征、血清AFP和影像特征组成

当肝癌伴有MVI时,解剖性肝切除的预后优于非解剖性肝切除。术前MVI预测可以帮助外科医师在术前决定是否为肝癌患者进行解剖性肝切除。但是,术前MVI预测方法的有效性需要通过患者的预后进行验证,同时,在影像特征评估的基础上,是否需要额外的影像组学分析在前期研究中是存在争议的。2022年,最新发表在《Annals of Surgical Oncology》 (IF = 5.344)的一篇研究[20],对4个中心的652例HCC患者的增强CT的进行回顾性研究(肿块直径,2~5cm;训练集230例,内部验证集219例,外部验证集203例),在训练集中通过机器学习建立临床-影像-组学模型(该模型融合了临床指标(AFP)、影像特征(包括TTPVI (two-trait predictor of venous invasion), 瘤周强化,边缘不规则)和组学特征)以及临床-影像模型。两个模型虽然在预测MVI表现类似,但是在模型外部验证上,仅临床–影像特征–影像组学模型预测的高危MVI患者,接受解剖性肝切除后早期复发显著低于非解剖性肝切除,而临床­–影像特征模型并未体现这种危险分层(图3)。

 

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图3   2~5 cm的HCC在解剖性切除和非解剖性切除之间的复发情况

 

此外,研究的亚组分析结果显示,影像组学分析有效的提高了直径2~3cm HCC的MVI预测效能(表4)。这项研究印证了原发性肝癌诊疗指南2022版中的观点:对于术前预测MVI,影像特征特异性虽高但敏感性较低,列线图和影像组学模型是术前预测MVI的可能突破点。

表4   不同直径亚组的模型表现

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CR: 临床-影像模型;CRR: 临床-影像-组学模型

另外,近年来也有研究尝试结合人工智能对MVI进行预测。目前所采用的深度学习(Deep learning,DL)方法使用的是卷积神经网络,而卷积神经网络具有若干隐藏层来学习与预定任务相关的特征。在其它肿瘤中,DL已经表现出比放射组学更优越的性能[21-22]。而且与传统的放射组学方法相比,DL所花人力和时间较少,可在没有精确注释的情况下从原始图像中学习特征[23]。2021年,一项发表在Cancers (Basel) IF=6.639的多中心研究[24]使用两种成像方式 (增强CT和EOB-MRI) , 探讨DL在MVI预测中的有效性。该研究纳入了5个中心共750例行CT或MRI(含EOB-MRI 329例)的HCC患者,采用DL的方法构建MVI预测模型,再基于注意力机制可视化MVI高危区域(图4)。结果发现EOB-MRI模型的预测效能优于增强CT,预测AUC分别为0.812 vs. 0.736, P = 0. 038,且两种DL模型都可对预后进行风险分层。

 

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图4   57岁男性, VIII段HCC(直径7cm),病理提示MVI阳性。EOB-MRI(A~F)和注意力图(G)  图G上发现一个肿瘤外周明显高危的区域(白星)。动脉期图像(C)的瘤周增强(黑星)、门静脉期图像(D)的包膜(黑箭)和肝胆期图像(F)的瘤周低信号可以证实这一高危区域。但该区域在T2(A)、T1平扫(B)或移行期(E)图像中并没有显示。这个高风险的区域经术后组织病理学苏木精-伊红(HE)染色证实为MVI阳性(H,白箭),放大倍数100倍

小结:人工智能的预测研究以及可视化逐渐成为研究热点,通过高通量地提取包括肝胆期在内的影像特征,结合学习算法建立模型,目前已可以达到较高的诊断效能。

专家点评

微血管侵犯(MVI)是影响肝细胞肝癌根治性治疗(如手术切除、肝移植或射频消融)预后的重要因素,与肿瘤早期复发和低生存率有明确的相关性[25-27]。此外,治疗前明确是否存在MVI对治疗方式的正确选择具有重要意义,如对于MVI阳性患者来说,选择射频消融治疗根除肝内转移和降低早期复发率的效果较差[25]。鉴于MVI在HCC患者管理中的重要临床意义,术前正确识别、预测MVI非常必要。然而,与大血管侵犯不同,既往影像学检查很难正确评估MVI情况,确诊只能通过组织病理学检查。因此,临床亟需解决术前预测MVI这一难题。

近年来,随着研究的不断深入,利用传统的影像学特征预测MVI已经取得了不少成果。比如,对比增强超声和CT的影像学特征,包括肿瘤边缘不规则和包膜不完整已被证实为预测HCC MVI的较可靠指标[28-29];而MRI因为成像手段多样,在预测MVI方面更具优势,已有研究发现表观扩散系数(Apparent Diffusion Coefficient, ADC)上的低信号具有高敏感度(89%)[30]、弥散峰度成像(Diffusion Kurtosis Imaging, DKI)具有较好准确度(74%)[31],钆塞酸二钠的肝胆期瘤周低信号则被证实具有高度特异性(79.5%~94%)[30, 32-33]。肝胆期成像上的瘤周低信号可能是由于MVI阻塞微小门静脉导致相应区域血流动力学改变,继而使得OATP表达减少所致,同时,也有文献报道此征象与HCC早期复发有关[34-35]。这些研究成果可以增加放射科医生在诊断工作中的自信心。

因为无法避免主观因素的影响,通过定性影像特征来判断HCC是否伴有MVI的可靠性尚有争议,但就现阶段来说,在可以替代的新技术出现之前,通过影像特征来预测MVI仍是简便直接的诊断途径,临床可行性也好。随着计算机技术的进展,定量模型的建立有助于更加客观、准确地评估MVI,其中影像组学模型是当前热门的研究方向之一。它通过高通量地提取影像特征,结合算法,能提供更加精确的诊断。然而,组学分析中的手工分割过程极其耗时,对具体负责分割的医生的经验要求也较为苛刻,且无法完全避免主观因素带来的误差,这使得组学分析的临床可行性受到较大的限制[36]。但随着人工智能辅助图像处理算法的完善,加快了医学图像的自动分割和分类的进程。未来MVI的预测可能会成为一个完全自动化的预测过程,其应用前景更加广泛,可重复性更高[37]。影像科医生在不断夯实自身专业基础的同时,也需要积极学习并转化利用新技术。科学技术的发展永远是多元的,人工智能只是目前最耀眼的一个,其本身也存在一些固有的缺陷,我们期待出现更多、更有前景的评估手段,为HCC患者提供更精准、更个性化的治疗决策。

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