【病例】Birt-Hogg-Dubé综合征合并肾脏血管平滑肌脂肪瘤1例

22 5月

摘要

Birt-Hogg-Dubé综合征(BHDS)是一种由卵泡素(FLCN)基因突变引起的罕见常染色体显性遗传病,常见受累器官包括肺、肾、皮肤等。典型表现为弥漫性肺部囊性病变或伴复发性气胸、皮肤纤维毛囊瘤或毛盘瘤,肾癌的发生率可高达30%,但BHDS患者合并肾脏良性肿瘤报道罕见。本文报道1例BHDS合并肾血管平滑肌脂肪瘤(AML),分析其临床表现及诊治经过等,并复习相关文献,以提高临床医生对BHDS并发肾脏良性肿瘤的认识。

正文

患者女,54岁,汉族,已婚,农民。因“发现肺部弥漫性囊性病变4年”于2019年12月入院。患者4年前因突发呼吸困难于当地医院行胸部CT提示左侧气胸、弥漫性肺部囊性病变,行胸腔镜手术,具体手术方式不详。患者平素无咳嗽、胸痛、呼吸困难等不适,二便正常,体重未见明显变化。否认高血压、糖尿病等慢性病史,无长期服用药物史,否认肝炎、结核等传染病史,无吸烟史或接触刺激性气体。3位亲属(姐妹各1位、侄女1位)有自发性气胸病史。

体检:体温36.5 ℃,脉搏74次/min,呼吸20次/min,血压135/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),右肺呼吸音低,左肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音。面颈部可见数个肤色丘疹,直径0.2~0.5 cm不等。心腹查体阴性,双下肢无水肿。

入院后实验室检查:血常规、生物化学指标、抗核抗体相关指标、抗CCP抗体及类风湿因子等均未见明显异常。胸部CT提示右侧气胸,双肺散在类圆形薄壁透亮影(图1~3)。鉴于患者中年女性,反复气胸病史,结合胸部影像学和气胸家族史,考虑Birt-Hogg-Dubé综合征(BHDS)可能性大,行肾脏磁共振检查发现右肾下极可见软组织影,血管肌脂瘤可能性大(图4~6)。为明确患者皮肤病变是否与BHDS相关,行皮肤活组织检查,病理显示表皮角化过度,局部毛囊扩张伴有周围纤维组织增生,考虑表皮样囊肿(图7)。

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图1~3  胸部CT可见右侧气胸,压缩体积约35%;双肺可见散在类圆形薄壁囊性病变,大小不一,以双肺基底部多见

图4~6  肾脏磁共振显示,右肾下极见类圆形等/稍长T1、混杂稍长T2软组织影,边界尚清,反相位病灶信号稍衰减,病灶后缘见斑片状短T1信号,T1W1-FS信号减低,大小4.0 cm×3.0 cm×3.5 cm

图7  皮肤组织表皮角化过度,局部毛囊扩张伴有周围纤维组织增生,考虑表皮样囊肿 HE 低倍放大

图8  肺大疱组织可见局灶肺泡间隔断裂,肺泡腔融合,局部内衬立方上皮,间质纤维组织增生伴炎细胞浸润,周围肺充血伴慢性间质性炎 HE 低倍放大

图9~11  右侧肾脏可见脂肪组织、血管及梭形平滑肌(图9)、免疫组化HMB45免疫组化(图10)及免疫组化SMA(图11)染色阳性 中倍放大

患者反复气胸,影像学可见肺部弥漫性囊性病变同时存在肾脏局部病变,经我院呼吸与危重症医学科、泌尿外科及胸外科多学科讨论,明确后续治疗方案:胸外科行“肺大疱切除术+胸膜固定术”以减少气胸复发,泌尿外科行“肾部分切除术”以明确病变性质。排除手术禁忌后,患者于2019年12月26日行腹腔镜下肾部分切除术+胸腔镜肺大疱切除术+胸膜固定术,术后病理提示:(肺大疱)局灶肺泡间隔断裂,肺泡腔融合,局部内衬立方上皮,间质纤维组织增生伴炎细胞浸润,周围肺充血伴慢性间质性炎,符合肺大疱改变(图8)。(右肾占位)血管平滑肌脂肪瘤(3.0 cm×3.0 cm×2.8 cm,图9~11)。同时为明确诊断行血液Sanger法基因检测FLCN突变阳性,其基因突变为Exon14–c.1579_1580insA(图12),最终诊断BHDS合并右肾血管平滑肌脂肪瘤。

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图12  Sanger测序显示FLCN基因第14外显子1579和1580碱基间插入了1个腺嘌呤

对其12名直系亲属行FLCN基因检测,其中6人存在突变(具体情况见图13)。该家系共7例BHDS确诊患者,均符合欧洲BHD联盟诊断标准。其中男1例,女6例,年龄(47.4±11.7)岁,均无吸烟史。6例患者胸部CT均存在肺部弥漫性囊性病变,好发于下肺近胸膜、基底部。气胸患者4例,且气胸次数均≥2次,首发气胸年龄为(43.0±14.7)岁,3例气胸患者进行手术治疗(胸腔镜下肺大疱切除术/胸腔镜下肺大疱切除术+胸膜固定术),术后患者随访期间无气胸复发。皮损患者5例,3例患者进行皮肤活组织检查:考虑表皮样囊肿。除先证者右肾下极血管平滑肌脂肪瘤外,其余患者均未见肾脏病变(具体情况见表1)。先证者大姐随访18个月时胸部CT发现左侧自发性气胸(少量),经保守治疗后气胸吸收;半年后因胸闷就诊,胸部CT示左侧大量气胸,于我院胸外科行胸腔镜下肺大疱切除术+肺大疱缝扎术+胸膜固定术。余两位患者随访18个月无气胸复发及肾脏病变。

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图13  BHDS家系遗传系谱图

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讨论

BHDS是1977年首次被报道的1种罕见的常染色体显性遗传病,由肿瘤抑制基因:FLCN突变引起,其典型表现为皮肤纤维瘤、肾癌和肺部弥漫性囊性病变或伴复发性气胸1, 2]。根据BHDS基金会统计数据,截至2017年,全世界超过600个家系诊断BHDS,90%的报道来自欧洲和美国3]。我们统计了2008年1月至2020年12月报道的120个我国BHDS确诊家系,显示国内仍较为罕见4]。与白种人相比,亚洲HBDS患者肺部表现(肺部囊性病变和复发性气胸)更为常见,而皮肤纤维毛囊瘤和肾脏恶性肿瘤发生率较低4]

肺部病变是BHDS患者最常见的表现之一,约90%的BHDS患者胸部HRCT可见肺部囊性病变5],由于BHDS临床表现多样,易被临床医生忽视6],其肺部囊性病变的分布和形态有助于鉴别其他肺部囊性疾病。胸部HRCT可协助诊断BHDS,囊肿具有以下特点:囊肿大小和形状各不相同,呈弥漫性分布,下叶偏多;囊壁薄而均匀;不伴有肺结节、磨玻璃影、间隔增厚、肺功能下降等7]。其他较常见的囊性肺部疾病包括淋巴管平滑肌瘤病(LAM)、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)。LAM发病人群多为育龄期女性,肺功能通常有通气功能障碍和弥散功能障碍,胸部CT表现为双肺弥漫性、对称性分布的圆形或卵圆形的薄壁囊肿,可见间隔增厚或磨玻璃影8, 9]。PLCH主要表现为呼吸困难、缺氧和肺的顺应性改变,胸部CT表现为上肺分布为主的多发薄壁囊肿,大小、形态不一致,可见囊肿融合和结节8, 9]。LIP多继发于自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎和干燥综合征,胸部CT多表现为双肺弥漫小叶中心性结节,亦可表现为多发薄壁囊肿,下肺为著,血管常与囊壁伴行8, 9]。本例患者胸部CT表现为两下肺基底部为主的薄壁囊肿,大小不一,伴有右侧气胸,高度符合BHDS特征。

肾癌是BHDS预后不良的主要表现。欧美报道BHDS患者肾癌的发生率约为33.0%,远高于我国发病率3.6%,可能与种族差异及缺乏随访相关4]。研究显示,BHDS患者患肾癌风险较常人增加7倍10],BHD相关的肾肿瘤包括混合型嫌色/嗜酸细胞肿瘤(67%)、肾嫌色细胞肿瘤(23%)、透明细胞肾癌(7%)、肾嗜酸细胞瘤(3%)和罕见的乳头状肾细胞癌11]。此外,BHDS可合并肾脏良性肿瘤,多为单发,通常生长缓慢,大多无临床症状,随着肿瘤增大,患者可出现腰部不适、排尿异常,甚至肿瘤破裂出血等情况12]。其中,血管平滑肌脂肪瘤(AML)是BHDS相关肾脏良性肿瘤的主要病理类型。AML是由脂肪、血管和平滑肌成分组成的肾脏良性肿瘤。肾脏超声、CT或磁共振成像(MRI)在诊断AML时,脂肪的存在至关重要13]。典型的超声显示,AML倾向于表现为位于皮质的回声性病变,并可能表现为声学阴影13]。良性、体积小的肿瘤可定期随访或行保留肾单位的肿瘤切除术;若肿瘤体积巨大,可行肿瘤及患侧肾脏切除术或血管栓塞术12]。肾脏良性肿瘤切除肿瘤后通常可治愈,预后较好。

AML不是BHDS的常见临床特征,其可偶发或出现于结节性硬化(TSC)患者中。TSC是一种由TSC1TSC2基因突变引起的罕见的常染色体显性遗传病,主要临床表现包括:严重的癫痫发作和智力障碍、多发的双侧肾AML和肾囊肿、色素脱失斑和面部及指(趾)甲血管纤维瘤,少数患者出现肺淋巴管肌瘤病和心脏横纹肌瘤14]。本例患者仅有单侧肾AML,既往无癫痫发作、特征性皮肤改变等TSC多器官累及证据,且排查该家系其余患者未发现TSC相关临床表现,TSC诊断依据不足。截至目前BHDS合并AML少有报道(表2)。BHD和TSC存在临床相似性,可能由于FLCN(FNIP1或FNIP2)和TSC(TSC1或TSC2)蛋白在mTOR通路中的功能作用重叠,尤其是mTOR复合物1(mTORC1)的形成15]。mTORC1通过激活mRNA翻译、核糖体生物生成以及抑制自噬来调节细胞聚集16]。mTOR途径参与代谢和细胞增殖的调节,如解除调控,可能导致异常增殖和肿瘤发生17]

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文献报道皮肤病变是BHDS患者的常见特征,在白种人中皮损发生率为80%~90%18, 19]。纤维毛囊瘤和毛盘瘤是BHDS的特征性皮损病理类型,但亚洲国家患者皮肤病变患病率较低18,20, 21]。我国BHDS皮损患病率为18.1%,远低于白种人,尚未发现皮损与基因突变存在相关性4]。2010年,法国一项研究报道来自10个不同家系的22例BHDS患者,18例(82%)BHDS患者出现面颈部皮损,其中3例(14%)为经组织学证实的表皮样囊肿,其与BHDS是否具有相关性有待进一步研究22]。本家系3例患者行皮肤活组织检查,均未见典型皮疹,可能与取材部位或基因突变类型相关,需进行进一步研究。北京协和医院报道BHDS患者皮损发生率从2017年的11%(3/27)显著增加至2019年的47%(17/36)23, 24],对特征性皮肤表现的认识增加可能提高了皮损的诊断率。应在经验丰富的多学科团队协作下对可疑皮肤病变进行评估,如皮肤镜检查和皮肤活检。

迄今为止,BHDS尚无有效的治疗方法,但早期诊断的有助于对患者进行肾脏肿瘤筛查、患者教育和家系咨询,并且可对气胸患者提供合适的治疗方案,通过手术治疗可明显减少气胸复发率4]。尽管AML通常是良性肿瘤,但有些可发展为恶性病变,应监测AML生长情况,其生长率分析有助于区分良恶性病变25]。建议BHDS患者进行定期随访,以筛查肾脏恶性肿瘤26]

当患者有弥漫性肺部囊性病变应常规询问气胸家族史,除外BHDS;确诊病例应常规定期随访筛查肾脏肿瘤包括AML,仍需更多研究来证实FLCN和TSC蛋白间的相关性。


作者:张国凤  曹洁  韦炜  肖峻  李田  彭燕  孟凡青  胡晓文

单位:中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)呼吸与危重症医学科;中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)医学影像科;中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)泌尿外科;中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)胸外科;中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)病理中心;南京大学医学院附属鼓楼医院病理科

引用本文: 张国凤, 曹洁, 韦炜, 等.  Birt-Hogg-Dubé综合征合并肾脏血管平滑肌脂肪瘤1例 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(5) : 485-488. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20211117-00810.

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