40岁女性，患有复发-缓解型多发性硬化（RR-MS），在开始每月使用那他珠单抗单抗（Tysabri®）治疗后3年出现亚急性意识障碍和认知功能下降。该患者曾经使用干扰素β-1-α治疗，但不成功。图1为6个月前的影像学检查，图2-5为当前就诊时的影像学检查。停用那他珠单抗单抗以及接受血浆置换后病情进一步恶化。后复查了MRI如图6。
最可能的诊断是？
图1：MR FLAIR像可见一些脱髓鞘斑块（箭头）
图2：MR FLAIR像可见左额叶白质（包括皮层下U型显微）新发的大面积高信号（箭头）。
图3：增强MR T1像可见病灶内无异常强化（箭头）。
图4：MR弥散加权成像显示额叶高信号（箭头）。
图5：MR表观弥散系数图显示高信号（箭头），扩散不受限。
图6：增强MR T1像可见左额叶病灶周边出现新的增强（箭头）。
【诊断】
多灶性脑白质病（PML）-免疫重建炎症综合征（IRIS）
【要点】
1）PML是一种脱髓鞘疾病，是免疫功能低下者体内JC病毒激活的结果。
2）临床病史是关键。接受那他珠单抗治疗的MS患者在随访MR结果时应仔细评估有无PML。
3）IRIS发生在停用那他珠单抗治疗之后，细胞免疫的恢复导致炎症应答和临床恶化。
【讨论】
PML是多瘤病毒JC病毒感染导致的，与个体的免疫损伤有关。最常见于HIV感染者，其次是正在接受那他珠单抗治疗的MS患者。那他珠单抗是一种作用于α4β1整联蛋白受体分子（VLA-4）的单克隆抗体，后者可阻断淋巴细胞从血管壁跨越的能力，从而使大脑的炎症消退。那他珠单抗相关的PML往往是单一病灶，多累及额叶；而典型的HIV感染相关PML通常为多病灶。
欧洲有一名使用芬戈莫德（Gilyena）的患者出现了PML，而这名患者之前没有使用过那他珠单抗。FDA最近调查了PML与芬戈莫德的关联。芬戈莫德是一种治疗RR-MS的新药。这名患者在接受β-1-α和硫唑嘌呤治疗1个月后使用芬戈莫德治疗了8个月。因此还不能说芬戈莫德和PML发生存在因果关系。
PML典型的MR改变为T1低信号，T2/FLAIR白质（累及皮层下U型显微）高信号，无增强或扩散受限。接受那他珠单抗治疗的MS患者发生PML可能与既往JC病毒抗体阳性、既往免疫抑制治疗以及病程超过2年长期治疗相关。血浆置换或免疫吸附可用于消除那他珠单抗。淋巴细胞跨越血管壁的能力恢复导致了IRIS。诊断PML公认的金标准为脑脊液定量PCR。IRIS患者的CSF病毒水平可瞬时增加。
PML-IRIS的影像学表现包括对比增强和占位效应。这与HIV相关的PML-IRIS类似。IRIS主要使用类固醇治疗。PML本身是一种潜在的破坏性疾病，可导致中重度残疾（60%）甚至死亡（20％）。对于接受那他珠单抗治疗的MS患者，监测MRI是必要的。在CSF检测到病毒前的大约一个月事件可出现癫痫等临床症状和MRI异常发现。某些类型的IRIS可发生于PML患者接受血浆置换/免疫吸附治疗后32天（平均值）。