局限性星形细胞瘤—放射科医生必须知道的基因组学

前言

弥漫性胶质瘤是指肿瘤细胞弥漫性、浸润性生长，尤其是星型细胞瘤的主要生长方式，可导致肿瘤无包膜，界限不清，无法手术完整切除，易复发和恶性变等，因此 MR 图像（T1WI、T2WI、FLAIR）仅仅看到的是肿瘤的「冰山一角」，MR 图像表现正常的区域其实早就存在弥漫胶质瘤的浸润，只有在病理切片才能看到。

P3 和 P4 为 T2WI 所显示的弥漫胶质瘤区域，P1 和 P2 T2WI 表现为正常，实际上早就存在肿瘤细胞存在于正常脑实质中。

局限性星型细胞瘤是指具有局限性生长特性的星形细胞胶质瘤，复发缓慢，手术效果和临床预后相对较高。WHO 第 5 版中枢神经系统肿瘤分类在整体框架中去掉第 4 版修订版中的其他星形细胞肿瘤和其他胶质瘤，而将其他星形细胞肿瘤中的毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色瘤型星形细胞瘤和室管膜下巨细胞型星形细胞瘤，其他胶质瘤中的第三脑室脊索样胶质瘤，以及有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤和星形母细胞瘤，MN1 变异型 2 种新增类型全部归入局限性星形细胞胶质瘤。因此，WHO 第 5 版中枢神经系统局限性星形细胞瘤包括：毛细胞星形细胞瘤、有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、脊索样胶质瘤、星形母细胞瘤 MN1 变异。但此处请读者注意：所谓局限性星形细胞瘤并不意味着肿瘤一定是局限性生长，其中部分比如伴有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤部分可以表现为弥漫性生长，比如多形性黄色星形细胞瘤部分也可以弥漫浸润性生长。

毛细胞星形细胞瘤

毛细胞星形细胞瘤：一直被认为是进展缓慢、预后良好的 WHO 1 级的局限型胶质瘤，好发于儿童和青年人，幕下多见。最常见的分子变异是 MAPK 通路变异：KIAA1549-BRAF 融合（＞70%）最常见，其他变异包括其他 BRAF 融合、BRAF V600E 突变、NF1 突变、FGFR1 变异（突变、融合或内部串联重复）。

组织学：由微囊病灶和排列比较紧密细胞区域组成的双极相外观。肿瘤细胞通常呈梭形，有长的毛状突起，也可以见到紧密排列的纤维和大量的罗森塔尔纤维

毛细胞性星形细胞瘤中沿囊腔有多个类似于肾小球样的血管，这是常见的特征，不应被误认为是高级别弥漫性胶质瘤的血管增生，毛细胞星形细胞瘤中很少见到真正的多层血管内皮增生

6 例毛细胞星形细胞瘤，边界比较清晰

KIAA1549-BRAF 融合最常见，其他 BRAF 融合、FGFR1 突变次之

注意：在 2007 和 2016 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类第四版及其修订版将与之有相似组织学形态的毛细胞黏液型星形细胞瘤归为其亚类，但是由于后者生长较快、预后较差，且常发生脑脊液播散，故定义为 WHOⅡ级，而新版肿瘤分类不再单独命名毛细胞黏液型星形细胞瘤。

多形性黄色瘤型星形细胞瘤

多形性黄色瘤型星形细胞瘤：儿童和青少年多见，幕上多于幕下，组织学形态为明显的多形性、黄色瘤样肿瘤细胞，以及血管周围淋巴细胞浸润。应注意的是，黄色瘤样改变可能仅限于小部分细胞，其命名反映出特殊的组织学特征。新版肿瘤分类不再使用「间变性」命名胶质瘤，故取消间变性多形性黄色瘤型星形细胞瘤，直接将多形性黄色瘤型星形细胞瘤定义为 WHO 2-3 级。常见的分子变异是：BRAF V600E 突变最常见，其他包括 CDKN2A/B 纯合缺失、第 3 和第 7 号染色体获得，TERT 启动子突变等。

组织学特征是细胞的多形性，由梭形细胞、多形性巨细胞、泡沫细胞组成，呈交叉束状排列，或与星形胶质细胞混合，约 25% 的病例显示脂质化星形胶质细胞（黄色星形胶质细胞），注意与胶质母细胞瘤的鉴别

一例右侧颞叶囊实混杂的毛细胞型星形细胞瘤

多形性黄色星形细胞瘤 BRAF V600E 突变、CDKN2A/B 纯合缺失、TERT 启动子突变比较常见

多形性黄色星形细胞瘤出现 CDKN2A/B 纯合缺失

一例右侧颞叶多形性黄色星形细胞瘤术后患者，术区出现强化，使用了针对 BRAF V600E 突变的靶向药（Vemurafenib）后，强化范围明显减少

注意：部分多形性黄色星形细胞瘤可携带 TERT 启动子突变，因此诊断 IDH 野生型且仅 TERT 启动子突变肿瘤时，需要注意组织学诊断的准确性。

室管膜下巨细胞型星形细胞瘤

室管膜下巨细胞型星形细胞瘤：结节性硬化症患者常见的位于脑室壁的肿瘤，且此类肿瘤也是确诊结节性硬化症的指标之一，分子特征为 TSC1、TSC2 变异，肿瘤全切预后良好。

组织学：由上皮样细胞、双子样细胞或梭形细胞组成，排列成束状，肿瘤细胞可排列在血管周围的假花环中，肿瘤细胞具有胶质细胞（明亮的嗜酸性细胞质）和神经节细胞（具有突出核仁的大泡状核）的共同特征

一例结节性硬化伴室管膜下星形细胞瘤

脊索样胶质瘤

脊索样胶质瘤：原名为第三脑室脊索样胶质瘤，好发于第三脑室，组织学特征为黏液基质中可见团状或条索状胶质纤维酸性蛋白阳性的上皮样肿瘤细胞，手术全切除后预后良好，由于近年在第三脑室外区域发现脊索样胶质瘤，故新版肿瘤分类删除位置信息。分子特征：PRKCA D463 H 突变，部分 BRAF V600E 突变。

组织学：肿瘤由排列成簇状、条索状的上皮样细胞组成，瘤细胞胞质丰富，埋在黏液基质（常为空泡状）中，肿瘤细胞为圆形或多边形，胞质伊红染色，部分有突起，核类圆形，大小及形态一致，染色质均匀，大部分肿瘤无核分裂

上皮样细胞分布区域散布着黏液样基质（A、B、E），间质中可见大量淋巴细胞、浆细胞浸润（C、D），并可见大量的大量的罗森塔小体和周围罗森塔纤维（F），未见小血管增殖和坏死，可见钙化（H）

肿瘤可以向周围脑组织轻度浸润（三脑室脊索样胶质瘤向下丘脑浸润）

四例位于第三脑室的脊索样胶质瘤

一例发生于侧脑室的脊索样胶质瘤

一例发生于小脑半球的脊索样胶质瘤

PRKCA D463 H 突变最常见

有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤

有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤：指一类在组织学可见毛细胞样特征的星形细胞瘤。2018 年，Reinhardt 等对组织学诊断为间变型毛细胞型星形细胞瘤的 102 例患者行全基因组 DNA 甲基化分析，发现 83 例具有特定的 DNA 甲基化模式，故命名为甲基化类型的有毛细胞样特征的间变性星形细胞瘤，考虑到将具备这些特征的肿瘤与间变性星形细胞瘤和毛细胞型星形细胞瘤区别开来，中枢神经系统肿瘤分子信息与分类实践联盟-非 WHO 官方组织命名为有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤，以避免与间变性星形细胞瘤或有间变特征的毛细胞型星形细胞瘤相混淆。与毛细胞型星形细胞瘤相似，分子特征常见 CDKN2A/B 纯合性缺失、MAPK 通路基因变异（主要为 KIAA1549-BRAF 融合和 FGFR1 突变、NF1 突变），其他还包括 ATRX 蛋白表达缺失，有特殊的 DNA 甲基化谱，关于此类患者生存期的数据较少，是否将其恶性程度定义为 WHO 3 级，尚待进一步的临床数据分析以明确。

平均年龄为 40 岁，20 岁以下比例小，小脑多发（70%），其次为大脑半球和脊髓