【病例学习】Paget 骨病致长管骨畸形改变

19 4月

Paget 骨病,也称畸形性骨炎,多见于老年人,是一种原因不明的慢性进行性骨代谢异常疾病,以局部骨代谢异常、骨重建障碍为特征。该病存在种族差异,英国、澳大利亚和欧洲多见,亚洲和非洲少见。2014 年 12 月 18 日 NEJM 杂志报道了一则来自葡萄牙里斯本 Santa Maria 医院的 Paget 骨病病例。

【病例学习】Paget 骨病致长管骨畸形改变

【病例学习】Paget 骨病致长管骨畸形改变

患者为 57 岁男性,右胫骨畸形伴有长期疼痛。自述右腿体积从青春期后期开始不断增加,四十~ 五十岁期间右腿轻度骨折 3 次。十五年前患者曾接受了 6 个月的降钙素治疗,但症状未得到缓解。体格检查可见右胫骨明显呈军刀样改变,并伴有浅静脉循环相关性慢性静脉瓣膜功能不全(图 A)。

X 线平片显示右胫骨骨皮质明显增厚、骨小梁增粗、胫骨呈弓状弯曲(图 B 为前后位,图 C 为侧位)。实验室检查提示该患者骨代谢标志物水平升高,其中碱性磷酸酶 345U/L(正常值 45~129)、I 型前胶原氨基末端肽(P1NP)506.3 ng/ml(正常值 <36.4)、β- I 型胶原羧基末端肽(β-CTX)1.38 ng/ml(正常值 <0.3)。

这些结果表明该病例为早发型 Paget 骨病的长期临床后遗症。由于负重部位代谢活动增加,按照标准该患者接受了单次剂量 5mg 的唑来膦酸治疗。一年后患者症状得到改善,碱性磷酸酶(69U/L)、P1NP(40.6 ng/ml)、β-CTX(0.34 ng/ml)水平接近正常。

讨论

病理

Paget骨病的病因尚不明确,但有研究证实副粘病毒、以及外源性和内源性因素与其发病相关,其中破骨细胞在病变过程中起到非常关键的作用,Paget骨病的特点是骨代谢转换增加,病变早期破骨细胞活跃,骨吸收增加,随后编织骨过度增生,编织骨和状骨异常沉积,使得骨受累骨骼皮质增厚但强度下降。组织学检查发现佩吉特骨病中板状骨单位不规则随意排列形成特征性的“马赛克”样病变结构,其间密布大量的、体积大的活跃的多核破骨细胞吸收骨质,随即出现成骨细胞重建骨质,含大量血管的纤维结缔组织替代了正常的骨髓组织。

临床特点

Paget病通常是没有症状的,因此患者多由其他原因行 X 线检查或行血清学碱性磷酸酶检测时偶然发现。Paget骨病的主要症状是疼痛,受累的长骨的骨皮质可增厚、骨干增粗,渐进或者有时出现严重的畸形,随即出现关节炎、在病变骨的凸面出现应力性骨折(尤其是股骨发生的粉笔棒断裂,chalk stick fracture)以及明显的病理性骨折。Paget骨病的恶变率约为 1%,临床特点是疼痛突然加剧及软组织肿胀突然加重,当恶变意外发生时,骨骼受累的发生率由高到低依次为股骨、骨盆、肱骨、颅骨,脊柱很少受累及。有报道显示脊柱佩吉特病中可出现良性的巨大肿瘤细胞,可导致椎管 狭窄,腰椎滑脱,椎间盘脱出,并脊髓或神经根受压。

颅骨受累及时可出现颅骨增厚增大和畸形,压迫侧脑室和脑干,导致脑积水、头痛、视觉障碍、颅神经麻痹、耳聋等。头面部的面骨、上颌骨、下颌骨受累时可出现面部畸形 (leontiasis ossea),眼球突出,导致毁容或口腔科并发症。病变组织中的血管的增加可出现盗血综合症,导致皮肤温度的改变甚至是高输出的心力衰竭。与Paget骨病代谢相关的并发症包括甲状旁腺功能亢进症、高血钙、骨质疏松症、高尿酸血症。

实验室检测

实验室检查可发现血清中的钙和磷的浓度是正常的,而血清碱性磷酸酶显著增高最具有诊断意义,同时可以评估病变是否处于活动期并且可以判断治疗效果,但长期发病的患者中血清碱性磷酸酶也可处于正常水平。其他骨形成标志物如骨特异性碱性磷酸酶、I 型胶原 N 端前肽也可以为监测治疗提供参考。尿液中出现骨吸收标志物如 NTx 也可有助于诊疗,尿中出现 NTx(反应破骨细胞活性)是治疗显效的最早的标志物,而血清中的碱性磷酸酶(反应成骨细胞功能的标志物)可能需要数月才可恢复正常,胶原降解产物如 N 末端和 C- 端肽、吡啶诺林和 羟脯氨酸的增加与骨代谢转换相关联。

影像学特点

Paget骨病的 X 线检查通常具有诊断意义并且可评估治疗后的临床疗效。X 线可表现出病变处皮质增厚、骨增粗、溶骨和骨硬化同时存在的现象、粗糙的骨小梁等。长骨受累及早期可由一端的软骨下骨开始发病,延伸至骨干的不同部位,出现病变与正常结构的分界,如 V 形裂解区(“火焰”或“割草刀片”影像学改变)。负重部位的骨骼则可出现弯曲及骨皮质出现小的裂隙骨折,尤其是股骨病变时凸面的病理性骨折明显。

随着时间的推移病变可发生变化,治疗后溶骨区域可逆转。则某些特殊区域佩吉特骨病可出现特征性的改变,如脊柱受累时可出现“窗户框”现象,骨盆受累时可出现髋臼内陷及骶髂关节关节强直,颅骨受累时可出现骨质疏松性局限性钙质沉着和颅底凹陷症。Paget骨病恶变时可出现溶骨性改变加重、骨皮质遭到破坏、软组织肿块影。核素骨扫描有助于评估病变范围及治疗的效果但病变晚期时病灶核素摄取率会降低,Paget病恶变时也可出现核素低摄取区。MR、CT 有助于评估脊柱、骨盆、颅骨的Paget病变及恶变的情况,PET 则可评估有恶变倾向的病灶。当影像学诊断存在困难或者怀疑Paget病有肉瘤变时则需要行穿刺活检。

【病例学习】Paget 骨病致长管骨畸形改变
胫骨Paget病的侧位 X 线片显示前侧骨皮质出现宽松的骨折线,胫骨向前突出畸形,增厚的骨皮质及有诊断意义的骨小梁改变。

治疗

目前Paget骨病尚无法治愈,治疗的目标是缓解疼痛、防止病变进展、矫正弯曲畸形、稳定病理性骨折。

1. 服用双膦酸盐类药物

这类药物是治疗Paget骨病的中流砥柱,可促进临床症状持续的改善、缓解疼痛、维持溶骨性病变区域的稳定性、恢复血清碱性磷酸酶至正常水平。但少数患者(约 15%)则会出现疼痛加重,这一点尚无法解释。双膦酸盐类药物的作用机制是通过法尼基二磷酸合成酶途径(farnesyl diphosphate synthase pathway)同时抑制骨吸收与骨形成。最新一代的双膦酸盐类药物如帕米膦酸、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸盐、唑来膦酸可选择性抑制骨吸收溶解,同时患者需服用维生素 D 及钙片,如患者对某一种双膦酸盐类药物不耐受时可更换为另一种。

2. 降钙素

降钙素可减少血清碱性磷酸酶的浓度同时缓解疼痛、稳定受累骨骼,但此类疗效是暂时的。降钙素可抑制骨溶解吸收,在治疗难治性Paget骨病时可与双膦酸盐类药物联合应用,此外年老及体弱患者也可服用降钙素以缓解疼痛,静脉注射双膦酸盐类药物时,降钙素、硝酸镓和普卡霉素(plicamycin)可用于治疗由暴发性佩吉特骨病引起的罕见高血钙症。

3. 支持治疗

镇痛、支具保护、步态训练、行走辅助工具以及物理治疗在治疗Paget骨病方面同样具有疗效。

4. 手术治疗

机械因素导致的Paget骨病常伴随关节退行性变,髋关节退行性变的Paget骨病患者行手术治疗时因出血较多可导致手术风险大,膝关节手术时则常并发力线紊乱。Paget骨病伴病理性骨折、严重畸形、脊髓或神经根受压的患者则有内固定、截骨矫形和椎管减压的手术指征。术前应用双膦酸盐类药物可减少病变骨髓腔内的血管,但术后持续应用则可导致骨延迟愈合。

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