胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一组独立起源于胃肠道原始间叶组织的肿瘤，有别于胃肠道肌源性或神经源性的肿瘤。大部分学者认为 GIST 肿瘤起源于间叶干细胞， 是一种具有恶性潜能的胃肠道肿瘤， 具有不定向分化的多向分化特征。临床症状出现晚且无特异性。其早期临床表现不典型，主要表现为腹部不适、腹部包块、腹痛、消化道出血、便血、溃疡或贫血等，也有许多患者无明显的临床表现。它起源于胃肠道黏膜下间叶组织，可发生于从食管至肛门的任何区域，也可发生于胃肠道外的肠系膜、网膜、后腹膜。该病在中老年人群中具有较高的发病率，流行学显示患者年龄为50～65 岁。95%的GIST 原发在胃肠道，最常见的好发部位是胃（60%～70%）、小肠（20%～30%）、大肠（ < 5%）、其他部位如肠系膜、网膜和后腹膜的病变不足5%。
【发病机制】
自1983年Mazur和Clark首先提出胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)这一概念后，经过30 年的发展，人们对GIST 的起源、基因表达及突变、免疫组织化学法检测、良恶性的诊断标准有了较明确的认识。多认为起源于胃肠道起搏细胞Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)或其前体细胞。主要是由C-Kit(85％)和血小板源性生长因子受体α(PDGFRA，7％)基因发生功能获得性突变，Ⅲ型受体酪氨酸激酶KIT和PDGFRA自身磷酸化，下游信号通路异常激活，细胞增殖失控、凋亡受抑导致。GIST具有非定向分化的潜能，良性和恶性缺乏明确的界限，目前通常采用危险度分级，包括肿瘤的部位、大小、核分裂数和术中是否发生破裂来评估疾病的预后。
【病理表现】
该类肿瘤细胞主要为梭形细胞和/或上皮样细胞，光镜下似平滑肌样细胞，以往常称之为平滑肌瘤及肉瘤。肿瘤多呈膨胀性生长，可向腔外、腔内或腔内外混合生长，常有不同程度的坏死、囊变，坏死、囊变明显时肿瘤可呈囊样病灶，内部可积气、积液并合并感染。
【影像学表现】
钡餐检查：病灶呈球形或者半球形的充盈缺损，且大小不一，且能够发现明显的黏膜破坏，龛影及黏膜平坦等征象，能够观察较大的腔外型包块诱发的外压性改变；如果肿瘤边界不清，邻近胃肠道黏膜纠集则提示恶性。GI 还能动态观察胃蠕动的情况，观察轮廓的改变，对于龛影和充盈缺损的显示优于CT。小肠间质瘤均有不同程度的肠黏膜局限性消失、破坏，若仅累及一侧肠壁，可造成肠腔偏心性狭窄。当GIST腔外生长呈结节状肿块时，GI 检查较难发现。
CT 检查：CT 扫描能够对GI 无法完整显示的向腔外生长肿瘤的形态，大小清晰显示，尤其是多期增强扫描除了可以清晰的显示胃肠道管腔、管壁及肿块的形态外，还可以同时对管腔内的情况进行观察。扫描主要表现为胃肠道壁局限性增厚及软组织肿块，肿块呈圆形或分叶状，肿块大小多为4. 5～8. 5 cm，随肿块增大，出现坏死、囊变或钙化率增高，导致密度不均匀，增强检查实性软组织成分多呈中度或明显强化，坏死囊变区无强化，肿瘤与周围组织器官界限模糊，可见存在侵袭性，如发生转移则支持恶性GIST。CT检查特点：增强扫描肿瘤实质部分动脉期即有明显强化，静脉期持续强化，囊性部分无强化，静脉期强化可比动脉期更显著，坏死、囊变区无强化。
MRI表现：GIST 肿块信号不均匀，T1WI 以低信号为主，T2WI 以高信号为主，内部液化坏死区T1WI 低信号，T2WI 高信号，增强扫描肿块中度不均匀强化，坏死区无强化。
鉴别诊断：
GIST 主要与以下疾病相鉴别：
① 胃癌：胃癌起源于胃黏膜上皮，腔内生长型胃癌沿黏膜及黏膜下浸润生长，造成黏膜破坏、中断，局部形成胃壁肿块，肿块多不规则，表面常呈菜花状，肿块于邻近组织界限不清，常发生淋巴转移，与少见的外生性胃腺癌不同的关键在于肿块周围胃壁黏膜常增厚，且常常导致胃出口梗阻，CT和MR 增强均明显强化，而且强化峰值时间早，而 GIST常见局部境界清晰的软组织密度肿块，黏膜连续，极少发生淋巴转移。
② 胃和小肠的淋巴瘤： 管壁明显不规则增厚，最厚处>25px，而且范围广泛，向黏膜下浸润，增厚胃壁浆膜面光滑，可见多发淋巴结肿大。
③ 平滑肌瘤和神经源性肿瘤：多< 5 cm，胃内型和胃壁型多见，鉴别困难，病理上平滑肌肿瘤 CD117 和 CD34 呈阴性，可以鉴别。
④ 腺瘤型息肉：起源于黏膜的隆起性病变，好发于幽门和胃体，移动度大。
【免疫组化分型依据】
胃肠道问质瘤的免疫组化分型采用Erlandson等的方案，分为4个亚型：
(1)平滑肌方向分化(I型)；
(2)神经方向分化(Ⅱ型)；
(3)平滑肌和神经双向分化(11I型)；
(4)缺乏分化特征(Ⅳ型)。
●免疫组化检测结果为actin、desmin、SMA等阳性，认为肿瘤伴有平滑肌方向分化；
●如果S．100、NSE阳性则认为伴有神经方向分化；
●如果actin、desmin、SMA和S-100、NSE均为阳性则为双向分化；
●如果上述抗体阴性而仅有vimentin阳性则认为缺乏分化特征。
现在GIST 可以借助于病理组织学和免疫组化检测 （CD117、 CD34 阳性率） 的结果做出最终确诊。
图l 胃底部内生型胃肠道问质瘤
A：CT平扫图像，胃底部腔内类圆形肿块，境界清晰光整，其内密度欠均匀，可见多发斑点状钙化灶(箭头)；
B：与A为同一层面增强扫描f矧像，肿块中度不均匀强化(箭头)；
C、D：免疫组化染色硅示肿瘤不伴分化×200，其中C为CDll7( )表达，D为DOG．1( )表达。
图2 胃体部跨壁型胃肠道间质瘤
A、B：CT增强扫描图像，胃体下部椭圆形肿块，同时向腔内外生长，轮廓清晰光整，其内密度均匀(箭头)，其中动脉期无明显强化(A)，平衡期轻度均匀强化(B)；
C、D：免疫组化染色显示肿瘤伴平滑肌和神经双向分化×200，其中c为Actin( )表达，D为NSE( )表达。
图3 十二指肠降段外生型胃肠道间质瘤
A：CT平扫图像．右中腹不规则浅分叶状肿块，部分境界不清，与卜二指肠前壁关系密切，其内有不均匀斑片状低密度改变(箭头)；
B：与A为同一层面增强扫描网像，肿块明显不均匀强化，内有大片无强化低密度坏死囊变区(箭头)；
C：免疫组化染色显示肿瘤伴平滑肌方向分化，SMA( )表达×200。
图4回肠内生利胃肠道问质瘤
A：CT平扫图像示右中腹小肠肠腔内软组织结节显示不清(箭头)；
B：与A为同一层面增强扫描图像，结节明显均匀强化，边界清晰呈类圆形(箭头)；C：免疫组化染色显示肿瘤伴神经力’向分化，S-100( )表达×200。
【治疗】
胃GIST 对放化疗不敏感，因此，外科手术是胃肠道间质瘤的首选治疗。血行转移和直接浸润是肿瘤的主要扩散途径， 极少见淋巴转移，所以手术一般不进行淋巴结的清扫。甲磺酸伊马替尼的使用开创了分子靶向治疗GIST的新时代，它可以使80％转移或者复发的GIST患者病情保持稳定。但只有<3％的患者获得完全缓解并且需要终生治疗。大约50％的患者在伊马替尼初始治疗2年内发生继发性耐药。另一方面，野生型和PDGFRA D842V突变的GIST对伊马替尼治疗不敏感。因此，基因突变不能完全解释GIST多样的生物学表现，单靠KIT抑制剂不能完全治愈GIST。其他类型的表观遗传学改变，包括DNA低甲基化、DNA过度甲基化、微RNA(miRNA)异常表达和染色体修饰等同样参与GIST致瘤，并对GIST的诊断、治疗及预后发挥着重要的作用。
在GIST治疗方面，传统的伊马替尼治疗是通过竞争性结合KIT的ATP结合位点，在翻译后水平抑制KIT的表达，从而达到治疗效果。杨弘鑫等对46例核分裂象>5／50高倍镜的中危胃间质瘤患者进行回顾性分析，发现术后服用1年伊马替尼能够改善预后。但正如前文所述，部分患者对伊马替尼不敏感，在整个治疗过程中容易发生二次突变产生继发性耐药，事实上，伊马替尼不能完全治愈GIST。miRNA是在转录后水平抑制KIT和PDGFRA致瘤蛋白的表达从而发挥作用，对miRNA认识的不断加深，如下调在KIT阴性GIST中过表达的miR-221和(或)miR-222，过表达对KIT和ETVl等其他靶向基因进行双重抑制的miR-17-92，为GIST的治疗尤其是对伊马替尼无效或耐药的患者的治疗提供了新的思路。目前，let-7、miR-143、miR-145、miR-34、miR-122、miR-26a、miR-10b等已经在多种肿瘤的体内外实验中证实了其抗肿瘤的功效。虽然前景很好，仍然存在诸多问题。RNA药物在血液中不够稳定，而且相对分子质量太大，导人困难，不能很好地靶向肿瘤。研究者正在试图用核酸适配子、纳米颗粒或者脂质体引将miRNA转人体内发挥作用。另有学者提出将RNA水平治疗与传统基因靶向治疗技术相互结合，用miRNA表达载体准确抑制致瘤基因。小分子RNA的出现为基于miRNA水平的新型靶向治疗的设想创造了可能性，但仍有待进一步研究。
【参考文献】
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