【罕见病例】原发性肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤一例

19 3月

粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤多见于胃部,而原发性肺 MALT淋巴瘤十分罕见。来自南非开普敦Sellenbosch大学和 Tygerberg医院呼吸科、血液科、病理科的数名学者近期在 Chest杂志上报道了这样一例患者。现全文编译如下:

病例报告

患者,男性,54岁,6周前因轻度呼吸困难、全身不适伴干咳被诊断为社区获得性肺炎,经对症治疗后无好转。目前考虑为不吸收性肺炎。病程中患者曾有三次轻度咳血,但无体重减轻、发热或任何其他全身症状。患者不吸烟,有高脂血症,现正接受降脂治疗。

该患者的一般临床检查未发现异常,KPS 80分。体格检查在左下肺区闻及啰音和支气管呼吸音。

数次胸片检查均提示有左下肺浸润影,且经治疗后无改变。胸部 CT提示左肺下叶有广泛实变,相对应的右肺下叶上段有实变病灶(图 1)。血像检查未发现异常改变。

【罕见病例】原发性肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤一例
图 1:患者胸片 CT显示高密度影主要集中在左肺上叶及右下叶上端。PET CT中也有类似浸润表现(未显示)。无胸腔积液。

众所周知的是,肺炎的影像学表现往往和患者年龄和肺部疾病的严重程度密切相关。一般来说,肺炎需要 4-6周才能在影像学上表现为彻底清除和消散,鉴于该患者病程已达到 6周,因此考虑该患者为不吸收性肺炎。

不吸收性肺炎有很多病因,包括:肿瘤(鳞屑状生长的腺癌、淋巴瘤)、肺结核、真菌感染、炎症性疾病(如:机化性肺炎)、嗜酸性粒细胞肺炎、全身性血管炎和药物性肺部疾病。为明确诊断,给予该名患者行纤维支气管镜检查。纤维支气管镜检查发现在左下叶支气管粘膜中可见异常粘膜(红斑和水肿)。

获取支气管灌洗液来行常规微生物学、抗酸染色、GeneXpert(墨盒测试,通过聚合酶链反应[PCR]来检测特异性结核分枝杆菌 DNA和利福平耐药性)、结核菌素培养和细胞学检查。纤维支气管镜获得的活检标本送常规组织学和微生物学检查。所有微生物学标本都未发现异常。只有少许有慢性炎症的支气管细胞,但未发现恶性肿瘤细胞的存在。

病理检查显示送检标本中有大量不规则细胞核的小淋巴细胞浸润,这些细胞染色质凝集,细胞质数量中等,颜色苍白,边界清晰(图 2)。免疫组化显示,这些细胞 CD20、CD43和 bcl2阳性,不共同表达CD5、CD10、CD23和 cyclin D1。

【罕见病例】原发性肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤一例
图 2:支气管壁中浸润了有着不规则细胞胞核的小淋巴细胞(苏木精和伊红染色,放大×100)。

cyclin D1蛋白未提示有淋巴上皮病变存在。κ和λ染色未发现有克隆性淋巴细胞浸润,但 PCR显示有 IgH基因重排。荧光原位杂交技术未发现在组织样本中有 t(11,18)的存在。

PET CT发现在两个实变区域有氟脱氧葡萄糖(FDG)的摄取(左肺下叶最大标准化摄取值 12.44,右肺下叶最大标准化摄取值 4.19),右侧胸骨旁结节也提示有 FDG摄取(最大标准化摄取值为 4.39)。其他区域未提示有病变。

诊断是什么?

诊断:原发性肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤

胃镜检查未发现有幽门螺杆菌或其他感染。骨髓检查也未发现有浸润表现。因此这名患者为 IIA期(根据 Ann Arbor分期)。

讨论

粘膜相关淋巴组织(MALT)这一概念是由 Isaacson和 Wright最早在 1983年提出的。MALT是一个专门进行粘膜防御的淋巴组织。MALT在正常肺组织中是不可检测到的,但可通过慢性抗原刺激由边缘区 B淋巴细胞聚集转变而成。

世界卫生组织目前将 MALT淋巴瘤归类至边缘区淋巴瘤,但因为其特有的临床表现和细胞遗传学特征,因此MALT淋巴瘤不同于结内和脾边缘区淋巴瘤(表 1)。

组织学诊断
形态特征:细胞外观各不相同,中心细胞样细胞或单核细胞或类似于淋巴细胞的单核细胞,有淋巴上皮样病变
免疫组化
和边缘区B细胞几乎相同
有必要进行完整的免疫组化检查来了解淋巴浸润情况、种系鉴别、鉴别异常表型或免疫球蛋白轻链情况(CD20 ,IgD,IgM ,CD5,CD10,Bcl6,cyclin D1
CD43 (50%患者有异常表达)
有淋巴上皮病变的细胞角蛋白或散在的上皮细胞残余
MIB-1增值率低
分子病理学
通过PCR技术来了解N细胞的克隆性:分析免疫球蛋白重链、κ和λ基因重排情况
对复发遗传异常的检测(易位)

表 1:MALT淋巴瘤的形态学、免疫组化和分子特征

起源于肺部的原发淋巴瘤十分罕见(在原发性肺癌中发病率 <1%,在所有淋巴瘤中发病率 <1%),这和继发性肺淋巴瘤的发病率完全不同。原发性肺淋巴瘤可分为两种类型:低分化和高分化肺 B细胞淋巴瘤。超过 90%的低分化肺 B细胞淋巴瘤都是 MALT淋巴瘤。MALT淋巴瘤往往在多次局部复发后才会在晚期出现转移。

MALT淋巴瘤最常发生在胃肠道,幽门螺杆菌是其中一个已知的病原体。即使发生在其他部位,慢性感染也是和 MALT淋巴瘤的发生密切相关的。然而,目前尚未发现特定病原体和肺 MALT淋巴瘤之间的联系。

有研究指出,吸烟或自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)的慢性抗原刺激和肺 MALT淋巴瘤密切相关。在MALT淋巴瘤病程中,初始的淋巴细胞增生往往是由于生理性抗原刺激所产生,但是疾病进程中特定的致癌事件(如染色体易位导致的信号传导通路的激活)会最终导致不依赖抗原的淋巴细胞增殖。

临床特点

原发性肺 MALT淋巴瘤的症状和体征往往是非特异性的,对诊断几乎没有帮助。超过 1/3的患者可没有任何症状。部分患者可有慢性疲劳乏力、低烧、体重减轻、咳嗽和气促,有的会出现反复呼吸道感染。MALT发病中无显著性别或种族差异。起病年龄通常在 50-60岁。

影像学特点

胸片或 CT一般无特异性改变。影像学上,MALT淋巴瘤可表现为斑片状影或大面积实变(68%的患者)及结节病灶(超过 50%的患者)。部分患者会出现气道增宽、肺部实变和胸腔积液。当无肺外淋巴结表现或者在随访中时,只能通过上述这些表现来了解原发肺部淋巴瘤情况。

对原发肺部 MALT淋巴瘤进行分期往往很困难且富有挑战性。需要进行一系列检查,包括胸部、腹部和骨盆CT;胃肠道检查,需行活检以明确有无幽门螺杆菌感染;骨髓活检等。部分学者也建议行唾液和泪腺的 MRI检查。

然而考虑到在转移和无转移病例中,无进展生存期和总生存期几乎无显著差异,是否有必要进行这样详尽的检查来分期遭到了质疑。

PET扫描并不能明确有无 MALT淋巴瘤转移。这是因为 MALT淋巴瘤惰性生长,几乎无 FDG摄取。Borie等指出 FDG摄取可能是区域特异性的,胃部敏感度是 50%到 89%,而肺部敏感度是 83%到 100%。

病理学特点

大多数患者可通过微创活检来进行诊断,包括支气管镜活检和 CT引导下经皮肺穿刺活检。目前对于手术的适应症尚无统一标准。

支气管肺泡灌洗术(BAL)的作用尚不能确定。目前已证实,BAL对部分病例是有帮助的,但是 BAL并不常用。当白细胞计数中,浆细胞达到 40%、淋巴细胞达到 17%,且主要是 CD19/20阳性,往往提示是 MALT淋巴瘤。

当使用分子生物学方法发现 B细胞性肺炎中存在 Ig基因克隆性重排特性时,也提示可能是 MALT淋巴瘤。

MALT淋巴瘤是低分化 B细胞淋巴瘤,是由小到中型的淋巴细胞所构成(中心细胞样细胞),有不规则的细胞核轮廓和大量细胞质。世界卫生组织定义 MALT淋巴瘤是结外淋巴瘤,是由形态各异的小 B细胞所构成的,包括边缘区细胞、类似于单核细胞的细胞、小淋巴细胞及散在的免疫母细胞。

在不少病例中可通过细胞胞浆进行鉴别诊断。在反应性 B细胞滤泡边缘区及滤泡间区可出现 B淋巴细胞浸润。上皮组织中,淋巴细胞会浸润到上皮细胞中,形成淋巴上皮样病变。

MALT淋巴瘤中 B细胞的免疫组化和边缘区非肿瘤 B细胞是相同的,均显示为 CD19、CD20和 CD79a阳性;CD10、cyclin D1和 CD5阴性。MALT淋巴瘤尚未发现有特异性的免疫组化标记物存在,但是评估全套免疫组化是必要,因为这有助于了解淋巴浸润情况同时可与其他淋巴瘤进行鉴别诊断。

套细胞淋巴瘤中 CD5和 cyclin D1阳性,而滤泡性淋巴瘤中 CD10和 bcl6阳性。CD23有助于和慢性 B淋巴细胞白血病进行鉴别诊断。大约半数患者中可出现对小 B细胞 CD43的异常共表达,因此 CD43阳性也往往提示存在 MALT淋巴瘤。

若组织学和免疫组化不足以作出诊断,可通过 PCR分析 lg 基因重排了解其是否为 B细胞克隆源性,帮助进行诊断。

肺 MALT淋巴瘤有其特异性基因突变,t(11,18)(q21;q21),这会使大约半数患者出现 AP12/MALT融合转录,所以在诊断肺 MALT淋巴瘤时,也可通过荧光原位杂交技术来了解其是否存在基因上的遗传异常。基因突变对预后影响在非胃 MALT淋巴瘤中的意义目前仍不清楚。

骨髓活检是至关重要的,大约 20%到 30%的患者会有骨髓转移,在非胃肠道 MALT淋巴瘤患者中这一比例会更高。唯一对诊断有帮助的实验室检查是血清蛋白电泳和免疫电泳。20%到 60%的患者中可发现单克隆丙种球蛋白(IgM占了 80%)。

结论

原发性肺 MALT淋巴瘤十分罕见且目前对其了解不多。但该疾病进展相对缓慢,预后较好,诊断和分期比较困难。

目前的治疗方案是,对病灶局限的患者进行手术治疗,对疾病进展相对晚期的患者进行化疗(伴或不伴抗体治疗)。不恰当的治疗会给患者健康带来严重伤害。在治疗中必须考虑肿瘤自发退化的可能化,否则过度治疗会造成严重的医疗风险。Troch等研究甚至建议,肺 MALT淋巴瘤患者并不一定需要在诊断后即刻接受治疗。

目前对如何进行 MALT淋巴瘤化疗并无定论。MALT淋巴瘤的传统单药治疗方案包括:苯丁酸氮芥、环磷酰胺或氟达拉滨。标准联合治疗方案为羟基柔红霉素 环磷酰胺 长春新碱 泼尼松(CHOP)方案,也已在MALT淋巴瘤患者中成功使用。但有研究显示,相比单药治疗,标准联合治疗方案并未获得更高的治愈应答率。

化疗的最佳适应症是有双肺或肺外累及、肿瘤复发或进展。有研究显示,相比环磷酰胺或蒽环类药物,苯丁酸胆碱的无进展生存期更长。已有报道指出,抗 CD20单克隆抗体利妥昔单抗能有效治疗胃 MALT淋巴瘤患者。

放射治疗在原发肺 MALT淋巴瘤患者中很少使用。幽门螺杆菌根治术对肺 MALT淋巴瘤治疗无效。这名患者根据临床肿瘤学家的建议选择了利妥昔单抗 CHOP的治疗方案。

MALT淋巴瘤有着较好的转归,5年生存率达到 85%以上,一般生存时间可超过 10年。不像其他大多数肿瘤,即使在诊断时已有转移,也不会影响其预后或生存率。

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