本文内容主要参考文献：
1、 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 脑组织铁沉积神经变性病诊治专家共识[J]. 中华医学杂志, 2016, 96(27):2126-2133.
2、 Salomao R P A ,Pedroso J L , Gama M T D , et al. A diagnostic approach for neurodegenerationwith brain iron accumulation: clinical features, genetics and brain imaging[J].Arquivos de neuro-psiquiatria, 2016, 74(7):587.
定义
脑组织铁沉积神经变性病(neurodegeneration with brain ironaccumulation，NBIA)是一组由基因突变导致的以锥体外系症状为主，伴有其他复杂临床症状，在脑组织特定部位可见异常铁沉积的罕见的神经遗传变性疾病。
命名原则： “突变蛋白相关性神经变性病”模式，如苍白球黑质红核色素变性或Hallervorden-Spatz病是泛酸激酶2(PANK2)基因突变所导致，故命名为泛酸激酶相关性神经变性病(pantothenatekinase associated neurodegeneration，PKAN)。
分类：
1、泛酸激酶相关性神经变性病(pantothenate kinaseassociated neurodegeneration， PKAN，约占50％)；
2、非钙依赖型磷脂酶A2相关性神经变性病(phospholipase A2 associated neurodegeneration，PLAN，约占20％)；
3、线粒体膜蛋白相关性神经变性病(mitoehondrial membrane protein associated neuro-degeneration，MPAN，约占10％)；
4、β螺旋蛋白相关性神经变性病(beta-propellerprotein associated neur-odegeneration，BPAN，约占7％)；
5、原因不明，特发性病例，约占10％。
影像特征：
1、异常铁沉积改变，常见铁沉积部位为苍白球、黑质、红核、丘脑等脑深部灰质核团；
2、在MRI上有特征性的表现：T1WI等、T2WI低，GRE或SWI低信号；
3、不是所有的NBIA疾病都会在MRI上显示铁沉积，也不是任何显示铁沉积的病例都属于NBIA疾病谱系。
一、NBIA疾病谱系
(一)泛酸激酶相关性神经变性病(PKAN)
1、常染色隐性遗传，染色体20p13上PANK2基因突变，最常见为点突变1231G>A和1253C>T。PANK2在辅酶A的生物合成中起关键作用。
2、根据发病年龄，PKAN可分为早发典型PKAN和晚发不典型PKAN。
3.影像学特征： “虎眼征”（eyeof the tiger）
1）、征象：T2相上可见苍白球部位铁沉积显示低信号，而在苍白球的前内侧由于神经元死亡、胶质增生而显示高信号；
2）、极少数PANK2突变类型没有典型的“虎眼征”，部分晚期患者随着铁沉积加重T2像上中间高信号消失而变成较均一的低信号。
3）、视神经、脑干和小脑一般不受累。
Brain MRI of apatient with pantothenase kinase-associated neurodegeneration (PKAN). AxialFLAIR- (A) and GRE T2-weighted (B) MRI discloses ‘eye-of- the-tiger’sign, defined as a medial area of hyperintense signal within an hypointensesignal in globus pallidus bilaterally.
Salomao R P A , Pedroso J L ,Gama M T D , et al. A diagnostic approach for neurodegeneration with brain ironaccumulation: clinical features, genetics and brain imaging[J]. Arquivos deneuro-psiquiatria, 2016, 74(7):587.
(二)非钙依赖型磷脂酶A2相关性神经变性病(PLAN)
1、常染色体隐性遗传，染色体22q13上PLA2G6基因突变导致，编码非钙依赖型磷脂酶A2-β蛋白，参与细胞膜磷脂的转换。
2、临床亚型：婴儿神经轴索营养不良(infantile neuroaxonal dystrophy，INAD)、不典型INAD、PLA2G6相关性肌张力障碍-帕金森综合征(PLA2G6-associated dystonia-parkinsonism，PLAN-DP)。
3. 影像学特征：
1）、最主要和特征性征象：小脑蚓部和小脑半球的萎缩；
2）、异常铁沉积，通常在苍白球部位，不同于PKAN的“虎眼征”。
3）、可有视神经萎缩、视交叉容量减少、大脑或小脑的萎缩，胼胝体尤其是胼胝体压部萎缩变细。
Patient withphospholipase A2 associated neurodegeneration (PLAN) due to PLA2G6 mutations.Brain MRI shows marked hypointense signal with iron accumulation in globuspallidus.
Salomao R P A , Pedroso J L , Gama M T D , etal. A diagnostic approach for neurodegeneration with brain iron accumulation:clinical features, genetics and brain imaging[J]. Arquivos deneuro-psiquiatria, 2016, 74(7):587.
马秀伟, 朱丽娜, 辜蕊洁, 等. 婴儿神经轴索营养不良1例临床和PLA2G6基因突变分析[J]. 临床儿科杂志, 2018, 36(4).
(三)线粒体膜蛋白相关性神经变性病(MPAN)
1、常染色体隐性遗传，c19orf12基因突变，其编码蛋白可能与线粒体功能相关。
2、通常在儿童期发病，但也可成年早期发病。儿童期发病的患者，首发症状往往为锥体束受累导致的痉挛步态。认知障碍、构音障碍、视神经萎缩、锥体外系症状、精神行为异常是常见临床表现。如果出现肌张力障碍，往往局限于手、脚四肢远端。疾病进展，会出现下运动神经元受损体征，表现为腱反射减弱或消失、肌无力、肌萎缩，电生理检查显示运动神经元病或运动轴索病样改变。成年早期发病通常表现为帕金森样症状、混合步态障碍、认知障碍、行为异常。MPAN患者认知障碍是一常见表现，通常在疾病中期，患者已经有明显的痴呆。
3、影像学特征：
1）、苍白球、黑质部位铁沉积，SWI为低信号。
2）、部分患者T2像苍白球部位低信号，纹状体内侧髓板伴有条状高信号，与PKAN“虎眼征”表现相似。
3）、多数无此影像表现。中晚期病例可见大脑皮质及小脑萎缩。
T2 fluid-attenuatedinversion recovery images from 3 individuals (248, 437, 438, images A–C,respectively) with hyperintense streaking of the medial medullary lamina.Substantia nigra from the same individuals (D–F).
Hogarth P, Gregory A, Kruer M C, et al. New NBIAsubtype: genetic, clinical, pathologic, and radiographic features of MPAN.[J].Neurology, 2013, 80(3):268-75.
(四)β螺旋蛋白相关性变性病(BPAN)
1、X连锁显性遗传，患者多数为女性，染色体Xp11.23上WDR45基因突变导致，为编码一种与自噬有关的β螺旋蛋白。
2、也称儿童期静态性脑病成年期神经变性病(static encephalopathy ofchildhood with neurodegeneration in adulthood，SENDA)，疾病分为两个时期，表现为双相临床进程。
1）儿童期，全面性的发育延迟，包括运动、语言、认知，患者可有走路不稳、语言表达障碍、学习障碍，可伴有癫痫发作、睡眠障碍，这些表现在患者的发育结束后处于稳定状态。
2）20-30岁时，出现以帕金森样、肌张力障碍为主的锥体外系症状，锥体系也可受累。帕金森样症状对左旋多巴敏感。
3、影像学表现：
1）特征性影像一：黑质部位是BPAN患者铁沉积最早和受累程度最严重的部位，苍白球也可累及；
2）特征性影像二：T1双侧黑质高信号伴或不伴有中央低信号带（其他NBIA亚型为中等信号），T1像高信号有可能是由于铁与黑质部位多巴胺能神经元死亡释放出的神经黑色素结合导致。
3）此外，CT上双侧黑质可显示高密度影，提示可能存在继发性的钙沉积。
(A, B) T2-weightedMRI shows marked hypointensity in the globus pallidus and substantia nigra inaxial slices. (C)T1-weighted MRI shows hyperintensity of the substantia nigrawith a central band of hypointensity in an axial slice(arrows). (D) T1-weightedMRI shows cerebral atrophy and hyperintensity of the substantia nigra (arrowhead)in a sagittal slice.
Ichinose Y , Miwa M , Onohara A , et al. Characteristic MRIfindings in beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN)[J].Neurol Clin Pract, 2014, 4(2):175-177.
(五)其他NBIA疾病谱系亚型
1. 脂肪酸羟化酶相关性神经变性病(fattyacid hydroxylase-associated neurodegeneration，FAHN)
1）、 FA2H基因突变，其编码的蛋白质能催化2-羟基化脂肪酸，其功能障碍可以导致髓鞘生成障碍。FA2H基因突变可以导致脑白质营养不良、遗传性痉挛性截瘫(HSP35)。但是近年来发现FA2H基因突变患者脑内有异常铁沉积，故将此部分患者归为NBIA的一个亚型，称为FAHN。
2）、通常在儿童期起病，首发症状为步态障碍、容易跌倒，逐渐进展为痉挛性步态、肌张力障碍、小脑性共济失调、构音障碍、吞咽障碍、视神经萎缩致视力障碍。大多数患者有不同程度的认知障碍，也可伴有癫痫。
3）、影像特征：
（1）除了苍白球部位的铁沉积外，可以有脑白质营养不良的表现，在T2像上表现白质高信号。
（2）胼胝体萎缩变细，小脑、脑桥、延髓等部位的萎缩。
（3）一般不影响周围神经。
Brain MRI (3Tesla).(a) Diffuse white matter signal abnormalities consistent with demyelinatingleukodystrophy (arrows; axial FLAIR). (b) Thin corpus callosum (black arrow)and mild brainstem/cerebellar atrophy (white arrow; sagittal T1-weighted). (c)Borderline mineralization of the globi pallid (arrows; axial FLAIR).
Pierson T M , Simeonov D R ,Sincan M , et al. Exome sequencing and SNP analysis detect novel compoundheterozygosity in fatty acid hydroxylase-associated neurodegeneration.[J].European Journal of Human Genetics, 2012, 20(4):476-479.
FAHN (A) 苍白球铁沉积伴弥漫性脑萎缩vs PKAN (B)苍白球铁沉积伴中央T2高信号。
Kruer M C, Gregory A, Hayflick S J. Fatty AcidHydroxylase-Associated Neurodegeneration[J]. 2012.
2. 神经铁蛋白病(neuroferritinopathy，NFT)
1）NBIA疾病谱系中唯一呈常染色体显性遗传，由编码铁蛋白轻链的铁蛋白轻链多肽基因(FTL)突变导致，该蛋白异常影响铁的贮存和代谢。
2）通常在40-55岁起病，主要临床表现为舞蹈症、手足徐动症、肌张力障碍、帕金森样症状、认知障碍等，可有共济失调、锥体束征等。实验室检查显示血清铁蛋白水平降低。
3）影像特征：
（1）尾状核、壳核、丘脑、苍白球、黑质、红核、小脑齿状核等部位异常铁沉积，偶见额叶部位铁沉积。
（2）在疾病晚期铁沉积部位会出现继发性囊性变，在T2相上相应表现为高信号，周围为低信号的铁沉积。
Chinnery P F, Crompton D E, Birchall D, et al. Clinical features andnatural history of neuroferritinopathy caused by the FTL1 460InsA mutation[J].Brain A Journal of Neurology, 2007, 130(1):110-9.
3. 血浆铜蓝蛋白缺乏症(aceruloplasminemia，ACP)
1）常染色体隐性遗传，编码铜蓝蛋白的CP基因突变所致，铜蓝蛋白缺陷造成铁离子的贮存和运输障碍，导致体内铁离子沉积，可累及肝脏、胰腺和中枢神经系统。
2）患者中年起病，表现为神经系统症状、糖尿病、视网膜色素变性三联征。神经系统常见症状包括认知障碍、小脑性共济失调、舞蹈症、肌张力障碍、帕金森样症状等。实验室检查主要为小细胞性贫血，血清中检测不到铜蓝蛋白，而铁蛋白水平明显升高，血清铜、血清铁水平降低。
3）影像学特征：
（1）广泛的脑内铁沉积，ACP是NBIA所有亚型中中枢神经系统铁沉积累及范围最广，可累及苍白球、壳核、尾状核、丘脑、小脑齿状核、红核。
（2）脑白质病变、大脑皮质及小脑萎缩也是常见影像表现。
Brain CT shows hyper-intensityin the basal ganglia(arrowheads). Brain MRI shows hypo-intensities in the basalganglia (arrowheads) and thalamus (arrows) on T1- and T2-weighted images.
Ogimoto M , Anzai K , Takenoshita H , et al. Criteria for earlyidentification of aceruloplasminemia.[J]. Intern Med, 2011, 50(13):1415-1418.
4. Kufor-Rakeb病(KRD)
1）常染色体隐性遗传，也称为PARK9相关性帕金森综合征，由ATP13A2突变。
2）多为青少年期起病，临床表现主要为多巴反应性帕金森综合征，锥体束病变，可伴有眼球运动障碍(核上性凝视麻痹、动眼危象)、认知障碍、神经精神症状，部分患者还有面部一咽喉-手指轻微肌阵挛和幻视。
3）弥漫性大脑、小脑萎缩，部分患者影像学可见壳核和尾状核铁离子沉积。
T1 brain images showing generalized atrophy (A) withoutsignificant change 1 year later (B). T2* images showingdecrease insignal intensity of thecaudate and lenticular nucleus (C) withoutalterations ofmorphology or signal intensity in T1 sequences (A).The hypointensity increased at the dorsal portions ofboth nuclei after1 year (D).
Behrens M I, Brüggemann N, Chana P, et al.Clinical spectrum of Kufor-Rakeb syndrome in the Chilean kindred with ATP13A2mutations.[J]. Movement Disorders, 2010, 25(12):1929-1937.
5. Woodhouse-Sakati综合征(WSS)
1）常染色体隐性遗传， DCAF17(C2orf37)突变。
2）中东地区多见。儿童期可出现智能发育迟滞，进而出现少毛征(秃头、眼睫毛稀少等)、性腺机能减退致第二性征发育不全、感音性耳聋、糖尿病，可在成年期出现进行性加重的肌张力障碍，伴或不伴有手足徐动症，锥体束征常不明显。实验室检查可发现胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平低下。心电图改变(T波低平或倒置)。
3）影像学可见苍白球、黑质铁离子沉积。侧脑室周围、深部脑白质融合性病变也是常见影像表现，在T2相显示高信号。
Brain MRI showing T2hypointensities of the basal ganglia, particularly of the globus pallidi.
Hdiji O, Turki E, Bouzidi N, et al. Woodhouse-Sakati Syndrome: Report ofthe First Tunisian Family with the C2orf37 Gene Mutation[J]. Journal ofMovement Disorders, 2016, 9(2):120-123.
6. 辅酶A合成酶相关性神经变性病(COASY protein-associated neurodegeneration，CoPAN)
1、由编码辅酶A合成酶的COASY基因突变导致，为常染色体隐性遗传，是继PKAN后第二个影响辅酶A的NBIA亚型，临床表现与典型PKAN也有类似。
2、儿童早期起病，通常存在运动、智能、语言发育缺陷，首发表现为步态障碍、认知障碍、语言障碍，逐渐发展出现痉挛性肌无力、口下颌肌张力障碍、帕金森样肌强直、精神症状以及轴索性外周神经病。
3、影像学可出现类似“虎眼征”的表现，苍白球T2低信号伴有中间高信号。尾状核、壳核、丘脑肿胀，T2像高信号。
二、影像鉴别诊断
在详细询问病史、家族史，全面体检基础上，头颅MRI检查是目前诊断或排除NBIA最有力的手段，很多临床症状相似的病变，如原发性肌张力障碍、青少年型帕金森病等无影像学上神经变性改变。影像表现相似病变主要包括肝豆状核变性(Wilson’S disease，WD)、亨廷顿病(Huntington’Sdisease，HD)、多系统萎缩(multiplesystem atrophy，MSA)等。
1. 肝豆状核变性(Wilson’S disease，WD)
1）常染色体隐性遗传，ATP7B为致病基因，铜代谢障碍性疾病，好发于青少年。
2）进行性加重的锥体外系症状(帕金森综合征、舞蹈症、手足徐动、步态异常、肌张力障碍等)、肝硬化、精神症状、肾损害及角膜色素环。实验室检查铜蓝蛋白水平降低。
3）MRI在T2像显示高信号，在高磁场或铜离子沉积严重的病例，T2像可显示低信号或混杂信号。病变早期阶段病变区域表现为弥散受限（DWI呈高信号）。
2. 亨廷顿病(Huntington’S disease，HD)
1）常染色体显性遗传，Huntington基因突变，平均发病年龄40岁，青少年和老年也有发病。
2）临床主要表现为“三联征”：舞蹈样不自主运动、精神症状和进行性痴呆。
3）典型的影像学特点为双侧尾状核萎缩，导致侧脑室前角扩大。
3. 多系统萎缩(multiplesystem atrophy，MSA)
1）散发性神经系统变性病，发病年龄较大，多于50-60岁。
2）根据临床表现分为以帕金森综合征为突出表现的MSA-P型和以小脑性共济失调为突出表现的MSA-C型。前者主要表现为进行性肌强直、运动迟缓和步态障碍的帕金森样症状，对左旋多巴治疗效果不佳。后者主要变现为共济失调步态，伴小脑性构音障碍、眼球震颤，可有锥体束征、自主神经功能障碍。
3）MRI显示壳核、桥脑、小脑等有明显萎缩，脑桥基底部“十字征”，第四脑室、脑桥小脑脚池扩大。
三、总结
四、诊断思路
