定义
肺淋巴管肌瘤病 ( pulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM ) 是一种以弥漫性肺间质病变为主要临床特征的肺部罕见病，分为散发性淋巴管肌瘤病 (sporadic LAM，S-LAM) 和遗传型结节性硬化症相关肺淋巴管肌瘤病 (tuberous sclerosis complex associated lymphangioleiomyomatosis，TSC-LAM )。成年女性 TSC 患者患 LAM 比例约为 30%～40%。
发病机制与病理
目前病因尚未清楚。大量基础研究表明，PLAM 具有明显的性别特征，在 PLAM 患者组织中雌激素、孕激素受体阳性，由此推测 PLAM 与女性性激素相关；有研究认为该病与结节性硬化症相关，分子生物学研究表明: PLAM 与结节性硬化症 ( tuberous sclerosis complex，TSC) TSC2 基因杂合体缺失 ( loss of heterozygosity，LOH) 及突变密切相关。TSC2 定位于染色体 16p13 区域，TSC2 基因杂合体缺失影响基因的翻译与表达，引起哺乳类雷帕霉素蛋白激酶 ( mTOR) 持续活化，导致平滑肌细胞的异常增殖。
由于平滑肌异常增殖导致支气管，淋巴管和小血管阻塞，导致进行性发展的全身性疾病。在 WHO 肺癌分类中，PLAM 与血管平滑肌脂肪瘤 (AML)、肺透明细胞糖瘤 (CCST) 等同属于血管周上皮样细胞瘤 (PEComa)。
（注：图 1: 肺淋巴管肌瘤病表现为肥大的梭形肌样细胞增生，这些细胞排列成小动脉、小静脉和淋巴管周围的短束，导致肺泡隔增厚。梭形细胞增殖的范围可以从细微且容易被忽视到明显的肿瘤样结节。肿瘤细胞可能侵犯淋巴管和血管，导致继发出血和中隔壁破坏。这张图片显示了囊状扩张空隙壁中梭形细胞的聚集。图 2: 高倍镜下可见排列成短束的肥大梭形肌样细胞增生，引起肺泡间隔壁增厚。梭形细胞细胞核均匀，缺乏细胞异型性。有丝分裂活性没有增加。）
临床表现
早期症状轻微，临床多表现为：胸闷、气促、进行性呼吸困难、咳嗽、自发性气胸（胸膜下囊腔破裂）、咯血（肺小静脉的狭窄阻塞导致远端官腔淤血扩张，甚至破裂出血）、乳糜胸、腹水（当淋巴管或胸导管阻塞，引起淋巴回流受阻，淋巴管破裂）等。肾血管平滑肌脂肪瘤（renal angioleiomyoma，AML）常作为肺外表现和 PLAM 并存。
诊断标准
PLAM 的诊断标准为特征性 (>10 个薄壁圆形界限清楚的含气囊性病变) 或符合性 (2～10 个上述囊性病变) 胸部 CT 表现，且肺活检符合 PLAM 病理标准。
特征性胸部 CT 表现及下述任何一项：
√ 肾血管平滑肌脂肪瘤 (AML）；
√ 胸腔或腹腔乳糜积液；
√ 淋巴管平滑肌瘤或淋巴结受累；
√ 确诊或拟诊的 TSC；
√ 血清 VEGF-D（血管内皮生长因子-D）水平高于 800 ng/L（诊断率低于 50%）；
影像学表现
平片（Plain radiograph）
晚期具有模仿肺气肿的异常表现，肺野透光度增加，膈面低平，肋间隙增宽。
（注：患者女，40Y，呼吸困难。双侧肺纹理增粗、模糊，两肺散在小囊样结构影，累及顶部和底部，双侧膈面低平，双侧肋膈角变钝。）
电子计算机断层扫描（Computed tomography，CT）
全肺弥漫分布的囊腔，大小不一，均匀分布，囊腔呈类圆形，囊壁较薄且完整，厚度＜2 mm。
（注：患者女，30Y，慢性进行性呼吸困难。双肺可见多个大小不等的广泛分布的薄壁囊肿，部分融合成更大的囊肿，这些囊肿取代了大部分肺实质。）
随着病情进展，可形成肺大疱，发生气胸。
（注：患者女，35Y，最初表现为几个月内呼吸急促加剧。双肺弥漫性囊性肺病，囊肿呈圆形、薄壁，且有微小的间隔增厚，右侧气胸。）
当淋巴管或胸导管阻塞，引起淋巴回流受阻，淋巴管破裂可导致乳糜胸、腹水。
（注：图 7 为肺窗，示两肺弥漫分布气囊。图 8 胸部增强检查，示左侧乳糜胸。）
腹部与盆腔 CT 或 MRI（Computed tomography or Magnetic resonance imaging）
常合并肝脏、肾上腺、肾脏或腹膜后血管平滑肌脂肪瘤发生。
（注：患者女，40Y，气促。胸部 CT 显示双肺散在大小不等小囊腔影，弥漫分布，上腹部图像显示左肾内混杂密度团块影，其内见脂肪组织影。）
鉴别诊断
小叶中心型肺气肿（Central lobular emphysema ,CLE）是以呼吸细支气管肺泡扩张为典型改变。病变多发生在双肺上野，大部分患者有长期、大量的吸烟史合并慢性支气管炎。可表现为双肺弥漫性大小不一气囊 ，但是气囊无明确囊壁 ，分布不均匀，其中央可见小叶中央动脉，而 PLAM 小叶中央动脉位于囊壁边缘 ，此点可以鉴别。
（注：患者男，55Y，吸烟史。HRCT 显示双肺散在大小不等小囊腔影，主要分布双肺上叶，其中心可见小叶中央动脉。）
肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（pulmonary Langerhans cell histiocytosis,LCH)
通常是年轻成年吸烟者的一种疾病，尤其是男性。两肺弥漫性囊腔伴多发细支气管间质结节 ，以中上肺野分布为主，肋膈角区和肋纵隔角区受累较少，一般无乳糜胸和胸腔积液。
（注：女，65Y,2 月前呼吸困难、咳嗽。双肺广泛分布大小不一、壁厚不等、不规则囊腔，融合的相邻囊肿可长达 6 cm，另见多发大小不等结节影。）
淋巴细胞性间质性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonitis ，LIP）在育龄妇女中，通常与结缔组织疾病有关，尤其是 Sjögren syndrome（干燥综合征-SS, 是一种进行性自身免疫性疾病，其特征是眼睛和口腔干燥，由泪腺和唾液腺的慢性淋巴细胞浸润引起, 与 SS 相关的最常见肺部疾病是气道疾病和间质性肺部疾病）。其特征是肺部以淋巴细胞为主的浸润。
（注：女，55Y, 呼吸短促为表现的干燥综合征。双肺可见散在几处薄壁囊腔，未见纵隔淋巴结肿大。）
治疗
本病目前尚无明确的特效治疗方法，一旦明确 PLAM 诊断，需立即停用避孕药，妊娠患者妊娠风险极高，及时处理咯血、气胸、乳糜胸等并发症。目前关于药物治疗方面，西罗莫司作为雷帕霉素蛋白激酶特异性抑制剂，已被证实能够稳定 PLAM 患者肺功能。但是雷帕霉素对孕妇的安全性仍需大样本临床试验进一步明确。对于晚期 PLAM 患者，肺移植是唯一有效的治疗方法，3 年生存率超过 80%，但部分患者仍易复发。
小结
根据 WHO 肺部肿瘤分型，LAM 定义为低度恶性、侵袭性、转移性肿瘤，目前 TSC-LAM 病因未明，起病缓慢。早期 PLAM 患者缺乏典型的临床表现及特征性影像学表现，其首诊误诊率可达 100%。目前尚无特效治疗方法，其预后较差，患者出现呼吸困难等症状后多于 10 年内死于呼吸衰竭。因此育龄期妇女一旦出现不明原因的呼吸困难、胸痛等症状，尤其是 TSC 患者，一定要注意完善胸部 HRCT 检查，防止对 PLAM 的误诊、漏诊。
作者 | 桔梗
参考文献
[1] Lymphatics in lymphangioleiomyomatosis and idiopathic pulmonary fibrosis Connie G. Glasgow et al., European Respiratory Review, 2012
[2] Methacholine reactivity in LAM is inversely related to FEV1 and VEGF-D Roberto Cassandro et al., European Respiratory Journal
[3] Tuberous sclerosis complex for the pulmonologist Yasmine Rebaine et al., European Respiratory Review, 2021
[4] The changing face of a rare disease: lymphangioleiomyomatosis Sergio Harari et al., European Respiratory Journal, 2015
[5] Rate of FEV1 decline in lymphangioleiomyomatosis associated with tuberous sclerosis complex Romain Lazor et al., European Respiratory Journal, 2012
[6] Lymphangioleiomyomatosis: a clinical review Anne M. O’Mahony et al., Breathe, 2020
[7] Lymphocyte-driven regional immunopathology in pneumonitis caused by impaired central immune tolerance Elise M. N. Ferré et al., Sci Transl Med, 2019
[8] Interaction between the promoter MUC5B polymorphism and mucin expression: is there a difference according to ILD subtype Carmel J Stock et al., Thorax, 2020
[9]Secondhand smoke from electronic cigarette resulting in hypersensitivity pneumonitis Panagis Galiatsatos et al., Case Rep, 2020
[10] 陈孝柏，侯睿，张建梅，等. 淋巴管肌瘤病的影像表现 ［J］. 中华放射学杂志 ，2011 ，45 ：841‐845.
[11] 卢韶华，谭云山，徐建芳，等. 肺淋巴管肌瘤病的临床及病理特点 ［J］. 中华结核和呼吸杂志 ，2009，32 ：664‐669.
[12] 齐永平，杨有优，王思云. 肺淋巴管肌瘤病的 X 线平片和 CT 诊断 ［J］. 实用放射学杂志 ，2010，26 ：964‐966.
[13] 李政义，陈爱国，董杰，等. 肺淋巴管肌瘤病的高分辨率 CT 影像分析 ［J］. 医学影像学杂志，2012 ，22 ：1326‐1328．
[14] 杨珊，张志勇，张兴伟. 肺淋巴管肌瘤病的 CT 表现 ［J］. 临床放射学学杂志，2004 ，23 ：674‐677.