NHHNs是什么？
肝癌的影像学诊断主要根据“快进快出”的强化方式，即增强动脉期明显强化，门静脉或平衡期强化下降，呈“快进快出”强化方式[1]。肝脏影像报告和数据管理系统（LI-RADS）中指出，动脉期非环状高强化是对病灶进行分类和评估的主要征象之一[2]。
近年来，肝细胞特异性磁共振对比剂钆塞酸二钠被影像科和临床科室广为使用。正常肝细胞可通过OATP转运体将钆塞酸二钠分子转运至细胞内，并经过胆道排泄。注射钆塞酸二钠后大约10分钟（在确证性研究中，大多数数据在注射后20分钟获得）进行扫描，该期相称之为肝胆期[3]。肝细胞癌（HCC）的进展为去分化过程，OATP转运蛋白表达会随之降低，MRI肝胆期钆塞酸二钠的摄取相应减少，表现为低信号。所以对于典型的HCC而言，钆塞酸二钠增强磁共振（EOB-MRI）表现为 “快进快出”且肝胆期低信号的强化模式。
然而，在肝癌早期筛查，或者对HCC进行影像诊断时，会发现一类结节，在影像学上表现为动脉期无明显强化，且肝胆期为低信号，即为NHHNs（non-hypervascular hypointense nodules）（图1）。
图 1 NHHNs的影像学特征。该患者行EOB-MRI扫描，在基线时发现病灶表现为肝胆期（HBP）低信号，动脉期（HAP）无强化，为典型的NHHNs[4]
小结：NHHNs是一种EOB-MRI增强扫描动脉期无强化、肝胆期低信号结节。
NHHNs临床上意味着什么？
NHHNs的定义仅依赖于影像特征，并非病理学。在临床上，更加关注NHHNs的性质（高危 vs 低危）及其进展为典型富血供HCC的风险。为了解答这些临床问题，日本学者开展了一系列研究，探讨在基线发现NHHNs后，其发生富血管化的风险。通过随访发现，NHHNs具有发生富血管化的风险（图2）。
图2 NHHNs可发生富血管化。（A）动脉期；（B）肝胆期。行EOB-MRI扫描，基线时表现为动脉期未出现明显强化，肝胆期低信号的结节，随访观察15个月后，该结节内出现富血管化[5]
为了统计NHHNs转化为典型富血供HCC的发生率，通过检索近十年的相关研究，可以得出结论：1年内NHHNs富血管化转化率约为3.2-43.5%（表1）[5-14]；多中心研究结果表明，1年内NHHNs富血管化转化率为18%[13]。
表1 文献小结：NHHNs发生富血管化的风险
小结：大量研究均得出一致的结论：NHHNs可发生富血管化，进而发展成为典型的HCC。1年期内NHHNs富血管化转化率为18%。
NHHNs发生富血管化的危险因素？
大量研究已经明确了NHHNs具有发生富血管化，进而转化为典型HCC的风险。那么，哪些临床因素或影像征象与NHHNs发生富血管化具有相关性？基于对近年来相关报道文献进行汇总（表2），可以初步得出以下结论：有HCC病史，T2WI高信号，DWI高信号，较快的病灶生长速度等是NHHNs发生富血管化的危险因素[12,15-18]。
表2 NHHNs发生富血管化的危险因素
小结：NHHNs发生富血管化的危险因素包括：有HCC病史，T2WI高信号，DWI高信号，较快的病灶生长速度等。
NHHNs发生的危险因素？
目前，已经明确了NHHNs具有转变为典型HCC的风险。那么，哪些危险因素与NHHNs的发生具有相关性？
2017年，韩国学者Hwang JA团队，探讨了NHHNs的发生与肝硬度值之间的相关性。研究结果表明，更高的肝脏硬度值和乙型肝炎病毒（HBV）感染与NHHNs的发生具有相关性[19]。
2019年，发表于《Aliment Pharmacol Ther》（IF：8.170）上的一篇研究，利用EOB-MRI探索对丙型肝炎病毒（HCV）感染患者NHHNs的诊断价值，进一步并探讨了发生NHHNs的危险因素[14]。该研究共纳入608例HCV感染且无HCC病史的患者，并进行EOB-MRI检查。根据患者是否检出NHHNs，将其分为两组。首先比较两组患者的基线特征，并在基线无NHHNs的患者组中，分析NHHNs的发生率和相关的风险因素。通过多元logistic回归分析（包括年龄、性别、ALBI指数、FIB-4指数、甲胎蛋白AFP，HCV基因型），结果显示只有反应肝纤维化的FIB-4指数与NHHNs的发生独立相关（表3）。
表3 logistic回归分析，NHHNs发生的危险因素
小结：重度肝纤维化是NHHNs发生的危险因素。
NHHNs的病理学特点？
病理学仍然是诊断HCC癌前病变的金标准。临床上术前病理诊断的意义重大，但受肝活检局限性的影响，术前病理组织的获取较为困难。根据HCC癌前病变的病理学特点，可将其分为以下几类：异型增生灶（dysplastic foci, DF）；异型增生结节（dysplastic nodules, DN）包括低度异型增生结节（LGDN）和高度异型增生结节（HGDN）；早期HCC（eHCC）[20]。NHHNs所对应的是何种HCC癌前病变？
2020年，发表在《Radiology》（IF：11.105）的一篇研究，探讨了NHHNs的MRI影像学特征与病理相关性[21]。该研究纳入298名患者，共334个NHHNs，确诊其中44.0%(n=147)为进展期HCC，20.4%(n=68)为早期HCC，27.5%(n=92)为HGDN，8.1%(n=27)为LGDN或再生性结节（regenerative nodule，RN）。
图3 基于EOB-MRI检查后NHHNs的病理诊断结果
小结：该研究提示，NHHNs主要为进展期HCC、早期HCC和HGDN。
如何更进一步明确NHHNs的诊断？
在病理学上，已有证据表明NHHNs很大一部分比例为进展期HCC和早期HCC。如何在缺少病理标本的情况下，通过影像学检查进一步明确NHHNs的诊断？
★通过多参数MRI，提供更加详细的影像特征，有助于NHHNs的诊断
2018年，发表于《Gut》（IF：23.054）的一篇研究，探讨了基于EOB-MRI成像，HCC/eHCC/HGDN的新的诊断标准[22]。采用该研究提供的新标准，对HCC/eHCC/HGDN的诊断具有较高的诊断效能。若NHHNs的DWI为高信号时，按照该研究的标准，可诊断为eHCC（表4）。
表4 HCC，不典型HCC，eHCC和HGDN的不同诊断标准
2020年，由夏锋等教授发表的《肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识》中，强调了通过多参数MRI评估肝细胞癌癌前病变的诊断价值[20]。对于NHHNs，可结合DWI和T２WI进一步明确诊断（表5）。
- EOB-MRI肝胆期低信号，动脉期为等/稍高信号，DWI和T2WI为等信号时，可诊断为HGDN。
- EOB-MRI肝胆期低信号，动脉期为稍高信号，DWI为高信号，T2WI为稍高信号时，可诊断为eHCC。
表5 磁共振成像检查肝内不同结节各序列表现
★NHHNs结合临床和影像学特征提高进展期HCC的诊断效能
2020年，发表在《Radiology》上的一篇研究，探讨基于EOB-MRI影像学特征为NHHNs的病理诊断分级情况，并进一步评估其组织学分级的临床和影像学特征[21]。研究结果显示，NHHNs结合以下五个特征可有效对进展期HCC进行诊断，包括：高甲胎蛋白水平(≥100 ng/mL)、边界清晰、平扫T1WI低信号、T2WI中等信号、DWI扩散受限。
小结：高甲胎蛋白水平和其它MRI影像学特征有助于对NHHNs进一步鉴别诊断。
NHHNs的随访或治疗策略？
早期发现HCC癌前病变，是阻断其进展为HCC和获得根治可能的关键。加强对肝硬化患者的监测，是降低HCC发病率和提高HCC根治率及总生存率的重要方法。监测可使癌前病变或HCC被识别于早期阶段，使根治成为可能。直径小于1 cm的LGDN或DF，可采用随访监测，推荐半年一次的随访间隔。美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝病研究学会（EASL）和亚太肝病研究学会（APASL）均推荐感染丙型肝炎病毒（HCV）及其他因素引起的肝硬化患者半年定期随访[20]。
对于NHHNs，临床上应该进行局部治疗还是定期随访？针对这一问题，2020年《Radiology》杂志发表了评论性文章，基于NHHNs的病理学特点研究[21]进行评论。
图4 《Radiology》评论性文章，探讨NHHNs的治疗决策[23]
★该评论性文章表达了以下观点：
1. NHHNs的病理学特点研究得出了与之前相反的结论，44%的NHHNs为进展期HCC，20.4%为eHCC，27.5%为HGDN，仅有8.1%的NHHNs为LGDN或RN。所以，NHHNs具有不同的病理学分类，很难有单一的治疗策略。
2. 该研究发现NHHNs结合以下五个特征可有效对进展期HCC进行诊断：包括高甲胎蛋白水平(≥100ng/mL)、边界清晰、平扫T1WI低信号、T2WI中等信号、扩散受限。同样，先前的随访研究，也证实了T2WI高信号，DWI高信号为NHHNs发生富血管化的危险因素。
3. 对NHHNs的进展评估非常重要。通常而言，通过病理对病灶进行风险分级是金标准。但是受限于肝活检局限性，以及病理结果的客观性等因素，对于NHHNs的风险分层应该避免使用活检。所以，基于影像征象的风险分层有助于选择合适的NHHNs进行活检或消融治疗。当然，需要更多的证据来支持基于影像征象的风险分层对指导治疗决策的价值。
小结：对NHHNs的风险分层尤为重要，但应避免使用活检。基于影像征象的风险分层对指导治疗决策的价值还需要更多的研究进行探讨。
专家点评
肝硬化结节的恶性转化即肝癌发生发展中其微观病理过程往往具有不同步性，当肝细胞膜功能改变早于肿瘤新生血管生成时，于肝胆特异性对比剂增强常表现为动脉期无明显强化，肝胆期低信号结节，据其特异影像征象，在排除典型肝脏良性病变基础上，影像学将其定义为“非富血供肝胆期低信号结节”，即NHHNs (Non-hypervascular hypointense nodules)。
研究证据表明，NHHNs是一类具有恶性倾向的肝脏高危结节，一年期内富血管化的发生率较高，约18%，加强对NHHNs密切随访，有利于提高HCC早期检出。多参数磁共振成像可反映肝硬化结节恶性转化过程中不同病理过程，在HCC高危患者，结合T2WI稍高信号，高b值弥散受限，病灶超阈值生长等危险因素，可进一步提高对NHHNs的风险分型及转归判定。当NHHNs出现T2WI稍高信号和弥散受限征象时，结合病灶大小，常提示病症进展为早期HCC或进展期HCC。影像和临床科室应共同提升对NHHNs关注，密切加强对NHHNs随访，利用多参数磁共振成像可反映肝硬化结节不同病理过程的优势，构建全方位、多层次NHHNs防控风险体系，加强对早期HCC的检出。
“精准医学，影像先行”。构建基于肝胆特异性对比增强的多参数磁共振成像方法，精准反映肝癌发生发展过程中不同病理过程，实现早期从微观病理层面对NHHNs定性判定。构筑NHHNs风险转归判定体系，进一步优化肝硬化结节随访方案和临床治疗决策，真正实现对HCC的早筛早诊，提高HCC整体预后。
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