2016多发性硬化MRI诊断标准:MAGNIMS专家共识

导读
对于表现为临床孤立综合征(Clinically isolated syndrome,CIS)的患者,在诊断多发性硬化(MS)时,MRI可以通过显示病灶的空间多发性(DIS)和时间多发性(DIT)来补充甚至替代临床证据,同时可以排除类似MS的疾病。在2001年,MS的诊断标准中首次纳入MRI标准,此后该标准被多次修订,简化病灶数量计算模型以便于鉴定DIS,更改选择MRI检查的时机以便于鉴定DIT,同时提升脊髓影像学检查的价值。至上次MRI标准更新后,关于DIS与DIT的研究数据有了补充和更新,且MRI技术也得到了快速发展。MAGNIMS(多发性硬化MRI欧洲合作研究网络,European collaborative research network that studies MRI in multiple sclerosis)工作组讨论了关于MS的最新MRI发现,目的是为了建立一个基于循证依据和专家意见的修订版MS的MRI诊断标准。2016年1月25日,全文在线发表于柳叶刀神经病学杂志(The Lancet Neurology)上。

表1  2016年MAGNIMS针对MS 2010年McDonald MRI诊断标准的修订推荐

提议的修改内容
★累及脑室周围的病灶需要至少3个,以达到DIS的标准(专家共识)

★DIS的标准中建议增加视神经的病灶,作为中枢神经系统(CNS)的补充部位(专家共识)

★DIS的标准中建议使用组合术语,即皮质/近皮质,以扩大近皮质病灶的概念,这包括所有的MS皮质病灶类型,邻近皮质的白质病灶,或两者同时受累;如果可能,建议使用高分辨影像序列发现皮质病灶(专家共识)

★无论DIS抑或DIT标准均无需区别症状性和无症状性的MRI病灶(循证依据)

★建议全脊髓的影像学检查以明确DIS(尤其对于尚无法达到脑部DIS标准的患者);对于鉴定DIT,脊髓影像学检查作用有限(循证依据)

★对于原发进展型和复发型MS,建议使用相同的DIS标准(专家共识);对于临床未确定的原发进展型MS,建议结合脑脊液结果(循证依据)

★对于大于11岁的儿童患者,若表现不像急性播散性脑脊髓炎(ADEM),MRI诊断标准应与成人一致(循证依据)

★在基线MRI单独根据2010年标准诊断11岁以下患儿需谨慎,即便患者无ADEM样表现

★MRI标准既可应用于欧洲和美国的MS患者,亦可应用于亚洲和拉丁美洲的患者,但需仔细排除易混淆的其他神经系统疾病(如视神经脊髓炎谱系疾病)(循证依据)

★在评估影像孤立综合征(RIS)时,也应符合MS的MRI DIS与DIT标准;当RIS患者出现临床症状时,如有DIT的证据(按照定义,肯定存在DIS),即可诊断MS(专家共识)

附加修改意见
★MRI标准中DIT部分不变

★无强化黑洞病灶不能作为成人DIT的潜在替代标准;对于儿童MS患者,无强化黑洞病灶的出现可以辅助鉴别儿童单相脱髓鞘病变(尤其是ADEM)

★对于影像表现不典型者,鉴别诊断通常需要考虑其他继发性和遗传性脑白质病变

★目前,尚无足够依据支持高场强和超高场强影像设备的应用可以提早诊断MS

空间多发性(DIS)

根据MS 2010年McDonald诊断标准,DIS基于至少1个T2病灶位于CNS 4个特异性部位(脑室周、近皮质、幕下和脊髓)中至少两个。 我们建议将脑室周围病灶的数量从1个增加至3个,并且增加一个主要CNS部位,即视神经(见表2)。因此,DIS的空间部位将从4个增加至5个。

表2  MS 2016年MAGNIMS MRI标准定义的空间多发性

DIS指下述5个CNS部位中的至少2个部位受累*:
★至少3个脑室周围病灶

★至少1个幕下病灶

★至少1个脊髓病灶

★至少1个视神经病灶

★至少1个皮质/近皮质病灶#

注:*如患者存在脑干或脊髓综合征,或视神经炎,这些症状性病灶不能被此标准排除,同样算病灶数量。#皮质/近皮质病灶指皮质附近的白质受累,皮质受累,或两者同时累及,扩大了近皮质病灶的概念。

脑室周围病灶

累及脑室旁的单个病灶要判断其是否为脱髓鞘性事件特异性不足,且通过1个脑室周围病灶来评估DIS也未被研究证实。偶然的脑室周围病灶亦可见于健康人群和其他神经疾病,包括多达30%的偏头痛患者。重要的是,至少3个脑室周围病灶是最精确的阈值,被Barkhof等人的研究证实(Barkhof标准),因此写入了2001年和2005年McDonald标准。一项包含652例临床孤立综合征(CIS)患者的队列研究显示,对于无法满足MS DIS标准,但存在3个脑室周围病灶的患者,结合年龄和脑脊液寡克隆带,有助于识别罹患MS的高危人群。在一项回顾性研究中,纳入CIS伴脊髓受累的患者,使用一个包含年龄小于40岁,存在至少3个脑室周围病灶和鞘内髓鞘形成的预测模型,推断患者发展为MS的准确度为78%。一项包含468名CIS患者的多中心研究发现,存在至少3个脑室周围病灶,对于3年内发展为MS具有很强的预测价值。在一项比较MS与原发性和继发性CNS血管炎的研究中,存在至少3个脑室周围病灶是Barkhof标准中可以区分MS与系统性红斑狼疮或Sjogren综合征的唯一单个指标。

然而,在儿童患者中,存在1个脑室周围病灶(和至少1个T1低信号病灶)足以鉴别MS和单相脱髓鞘病变。

视神经病灶

20-31% CIS患者会出现急性视神经炎。与其他临床症状和其他CNS急性脱髓鞘病灶相比,成人视神经炎更倾向为单相病程,这已被一项纳入1058名CIS患者的研究所证实。重要的是,该研究和其他研究显示,视神经炎为单相病程的可能性随着脑脊液寡克隆带和临床无症状的脑MRI病灶的出现而降低(存在1-3个病灶的患者风险比[HR]为5.1,存在至少10个病灶的患者HR为11.3)。对于儿童视神经炎患者,即使只出现1个临床无症状的T2高信号颅内病灶,即高度提示MS的诊断,而无颅内病灶则提示单相病程。

视神经炎的临床症状(视觉受损,盲点,红绿色盲,眼球转动时疼痛),视神经炎症的MRI证据(T2高信号,钆强化,视神经水肿),光学相干断层扫描异常(视网膜神经纤维层变薄的证据)与神经电生理异常(尤其是视觉诱发电位延迟)等均支持将视神经作为一个可被CIS累及的CNS部位纳入。临床资料显示视神经萎缩或苍白,神经电生理证实视神经功能异常(传导速度减慢),或影像学提示临床无症状的视神经炎症(MRI病灶或视神经纤维层变薄)等均支持DIS,如患者无合并的视觉症状,则支持DIT。

皮质病灶

病理学研究结果显示MS存在广泛的灰质受累。根据灰质内病灶的位置,划分为不同的皮质病灶(软脑膜下,纯皮质内,灰白质交界处病灶)。通过影像学手段发现皮质病灶具有一定的挑战性,尤其是传统的MRI序列。不同的MRI技术被尝试用于检测皮质病灶,并比较其敏感性,包括双反转恢复序列、相位敏感反转恢复序列、磁化准备快速梯度回波序列(见图1)。即使应用了这些先进技术,磁共振-病理相关性研究结果显示仍有许多皮质病灶无法在1.5T和3.0T MRI上识别。

2016多发性硬化MRI诊断标准:MAGNIMS专家共识

图1  MRI发现的皮质和近皮质病灶

[MRI病灶分类举例,基于双反转恢复序列(DIR,左侧列)和磁化准备快速梯度回波序列(MPRAGE,中间及右侧列)。第一排:DIR序列上可见1个高信号病灶靠近皮质(绿箭头),但在MPRAGE序列上显示病灶位于白质。第二排:DIR序列上可见1个高信号病灶靠近皮质(绿箭头),MPRAGE序列显示病灶在皮质边缘(近皮质)。第三排:DIR序列上可见1个高信号病灶靠近皮质(绿箭头),MPRAGE序列显示病灶位于皮质内。根据本次修改建议,第二和第三排上病灶均分类为皮质/近皮质病灶]

由于皮质内、灰白质交界和近皮质病灶在传统MRI序列中无法区别,专家共识建议将这些病灶统一为一个术语(皮质/近皮质病灶),包含皮质邻近白质病灶,皮质病灶以及同时累及两者的病灶,以此扩大2010年McDonald标准DIS中近皮质病灶的范围。如可能,建议使用先进的影像设备发现皮质病灶。

 

时间多发性(DIT)

根据2010年McDonald标准,DIT可以通过以下方式建立:与基线MRI相比,出现至少1个新的T2或钆强化病灶;或在任一时间点同时出现钆强化和不强化病灶。

专家组建议DIT标准保持不变,无强化黑洞病灶不能作为成人MS DIT的潜在替代标准,但可能有助于儿童MS患者的诊断。

症状性病灶

在CIS患者中,与急性临床功能缺损相匹配的症状性病灶并不能增加目前MS DIT或DIS诊断标准的筹码。具体来讲,对于脑干或脊髓综合征的患者,该症状性病灶不能计算为DIS病灶数目。在任一时间同时出现的无症状性钆强化和不强化病灶是DIT的标准。

计算所有钆强化和不强化病灶(不仅无症状性的,也包括症状性的)作为DIT标准已被研究分析。当只计算无症状性病灶时,30%的患者达到2010年McDonald诊断标准的DIT标准,若将症状性病灶计算在内时,符合DIT标准的比例增加至33%。事实上,判断一个病灶是否为症状性通常很困难。脑干和脊髓病灶的判别通常比较直观,但其他脑部位置并非如此。基于循证依据,专家组建议无需区别症状性和无症状性的MRI病灶,无论DIS抑或DIT。

 

脊髓病灶

如2010年McDonald诊断标准所述,临床无症状脊髓病灶在评估DIT或DIS时可以计算病灶数目,基于循证依据,专家组建议行全脊髓MRI以鉴定DIS。在症状开始出现时,对于临床症状提示脊髓受累的患者,建议行脊髓影像学检查,排除其它脊髓病变(如脊髓压迫,脊髓肿瘤,视神经脊髓炎或血管炎);对于非脊髓性CIS患者,如头颅MRI病灶无法达到DIS标准,也建议行脊髓影像学检查。对于非脊髓性CIS且头颅MRI病灶无法达到DIS标准的患者,脊髓影像学检查提示存在一个脊髓病灶是罹患MS的高危因素。约40%的脊髓病灶出现在胸腰节段(如图2)。

2016多发性硬化MRI诊断标准:MAGNIMS专家共识

图2  MS患者的脊髓MRI表现

[一位45岁女性MS患者的中轴矢状位快速自旋回波序列T2像脊髓MRI。在颈髓和胸髓水平均可见异常信号(箭头)]

原发进展型多发性硬化(PPMS)

在所有的诊断标准中,PPMS的诊断标准都是与更常见的复发型MS分开的。目前尚无证据显示复发型MS的影像学表现区别于PPMS,专家组同意使用相似的标准以简化PPMS患者的检查。在2009年,有学者提议将PPMS和复发缓解型MS的MRI DIS标准统一,但2010年McDonald诊断标准只整合了部分。根据这些诊断标准,PPMS DIS标准需符合以下三条标准中至少两条:(1)颅脑DIS,基于至少1个病灶位于CNS特异性部位(脑室周、近皮质、幕下)中至少1个部位;(2)脊髓DIS,基于至少2个脊髓病灶;(3)脑脊液检查结果阳性。

在一项包含95例PPMS的队列研究中,分析了脊髓DIS病灶的敏感性和脑脊液检查的有效性。在该项研究中,如将至少2个脊髓病灶改为至少1个脊髓病灶(无论是否是症状性病灶),会有更多的病人符合脊髓DIS标准,继而提高敏感性,也简化了标准。然而,这些简化版诊断标准的特异性仍需检验。

基于循证依据,专家共识认为对于PPMS和复发型MS,建议使用相同的DIS标准,对于临床未确定者,建议结合脑脊液结果。

 

儿童人群

2010年专家共识认为提议的MRI标准可以应用于大多数儿童MS患者。但对于伴脑病和多灶性神经功能缺损同时符合ADEM标准的儿童患者,在首次发病时使用2010年McDonald MS诊断标准是不合适的。此类儿童有很多病灶,部分可能强化,然而,当符合ADEM国际专家共识诊断标准时,95%患者是单相病程。对于第一次出现临床症状且类似ADEM的儿童患者,确立MS诊断需等待下一次非ADEM样发作的临床或MRI证据,或等待临床无症状性MRI病灶的出现。

结合之前标准和研究证据,专家组建议对于表现为非ADEM样临床特点的大于11岁的儿童患者,MRI诊断标准应与成人一致。

非白种人群

研究显示2010年McDonald MS诊断标准应用于世界各民族无明显区别,因此,专家共识认为MRI DIS与DIT标准既可应用于欧洲和美国的MS患者,亦可应用于亚洲和拉丁美洲的患者。

影像孤立综合征(Radiologically isolated syndromes,RIS)

临床上与MS无关的MRI检查的广泛应用,增加了偶然发现与MS相一致的颅内病灶的几率。已有判定无临床症状的脱髓鞘病变影像表现的诊断标准,至少满足4条Barkhof DIS标准中的3条。2010年McDonald标准总结“单独基于偶然发现的MRI病灶,而无MS相关临床症状,即使有支持性的诱发电位结果和典型的脑脊液结果,由此确诊MS是存在问题的”。专家组提议在评估RIS时,也应符合MS的MRI DIS与DIT标准;当RIS患者出现临床症状时,如有DIT的证据(必定有DIS),即可诊断MS。因此,我们建议不应单独依靠MRI病灶诊断MS,至少一次与急性脱髓鞘病变相符的临床事件是诊断MS的基石。

约2/3的RIS患者5年内在横断位MRI上出现了新的病灶,1/3的患者出现了神经系统症状,尤其是那些存在钆强化或脊髓病灶的患者。在存在与MS相符的临床无症状性MRI病灶的人群中,寡克隆带阳性、年轻人群(≤37岁)、男性和视觉诱发电位异常为发生第一次临床事件的预测因素。MRI表现上出现钆强化病灶和无症状性脊髓病灶(颈髓或胸髓)是临床变化的预测因素。

 

鉴别诊断

应用2010年McDonald诊断标准时,排除可模拟MS的其他诊断,包括视神经脊髓炎等,是十分必要的。从影像学来看,许多遗传性或获得性疾病可符合DIS或DIT,甚至同时符合,因此这些疾病均需排除。

在2010年McDonald诊断标准中,鉴别诊断主要集中于MS与NMOSD。多达70%的NMOSD患者在初次发病时存在颅脑MRI病灶,包括颅脑、视神经和脊髓,在2015年,NMOSD的诊断标准已经更新。修订版指出,对于AQP4-IgG阳性患者,出现至少一次核心临床症状即可诊断NMOSD;这些核心症状包括临床综合征或视神经相关的MRI表现,脊髓,极后区,其他脑干区域,间脑或大脑症状。对于AQP4-IgG阴性患者或AQP4-IgG情况未知患者,需严格的临床标准附加神经影像学发现方能诊断。具体来说,对于急性视神经炎的诊断,需颅脑MRI存在以下表现:正常或只存在非特异性白质病变;T2高信号或T1钆强化病灶累及大于1/2视神经长度或累及视交叉。对于急性脊髓炎的诊断,MRI需要存在大于3个连续节段的髓内病灶(长节段横贯性脊髓炎),或与急性脊髓炎病史一致的3个连续节段的局部脊髓萎缩。极后区综合征的诊断基于延髓背侧相关病灶或极后区病灶的出现。最后,急性脑干综合征的诊断需要有室管膜周围脑干病变。

高场强和超高场强影像设备的应用(3.0T和7.0T)

高场强和超高场强影像设备的应用并不能提前诊断MS。然而,MS特异性的病灶可以通过此发现,最终可能有助于MS与其他疾病的鉴别诊断。

2016多发性硬化MRI诊断标准:MAGNIMS专家共识

图3  一位复发-缓解型MS患者超高场强颅脑MRI表现

[一位36岁女性复发-缓解型MS患者的7.0T MRI上梯度回波和相位序列的水平位T2像。图中可见脑室周围不强化病灶伴顺磁性环(绿色箭头)。所有的图均可见一条明显的中央静脉。该病灶在3年随访时形态基本保持不变(放大框)]

2016多发性硬化MRI诊断标准:MAGNIMS专家共识
图4  MRI上病灶内中央血管的识别

[一位33岁女性MS患者在3.0T MRI上非强化FLAIR序列(水平位、矢状位和冠状位图)。多数高信号病灶内可见明显的中央血管。定义小静脉周围病灶至少需要在两个垂直面上见中央血管(放大框里的箭头)]

总结
MRI是诊断儿童和成人MS的重要工具,无论是首次发病还是慢性病程的复查。先进的影像学技术比传统MRI在提供CNS病灶信息上更具敏感性,或可增加诊断的特异性。存在与MS相一致的MRI表现但无临床症状是否可以诊断为MS仍存在争议,需要进一步的研究与思考。高场强影像设备以及近来研发的序列可以提供关于CNS病理层面的信息,但到底如何定义MS等疾病?——这个最基本的问题仍亟待回答。

[参考文献]

Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O, De Stefano N, Evangelou N, Kappos L, Rovira A, Sastre-Garriga J, Tintorè M, Frederiksen JL, Gasperini C, Palace J, Reich DS, Banwell B, Montalban X, Barkhof F;MAGNIMS Study Group.MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines.Lancet Neurol. 2016 Jan 25. [Epub ahead of print]

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