胃肠道间质瘤 GIST

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是一组独立起源于胃肠道原始间叶组织的肿瘤,有别于胃肠道肌源性或神经源性的肿瘤。大部分学者认为 GIST 肿瘤起源于间叶干细胞, 是一种具有恶性潜能的胃肠道肿瘤, 具有不定向分化的多向分化特征。临床症状出现晚且无特异性。其早期临床表现不典型,主要表现为腹部不适、腹部包块、腹痛、消化道出血、便血、溃疡或贫血等,也有许多患者无明显的临床表现。它起源于胃肠道黏膜下间叶组织,可发生于从食管至肛门的任何区域,也可发生于胃肠道外的肠系膜、网膜、后腹膜。该病在中老年人群中具有较高的发病率,流行学显示患者年龄为50~65 岁。95%的GIST 原发在胃肠道,最常见的好发部位是胃(60%~70%)、小肠(20%~30%)、大肠( < 5%)、其他部位如肠系膜、网膜和后腹膜的病变不足5%。

【发病机制】

自1983年Mazur和Clark首先提出胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)这一概念后,经过30 年的发展,人们对GIST 的起源、基因表达及突变、免疫组织化学法检测、良恶性的诊断标准有了较明确的认识。多认为起源于胃肠道起搏细胞Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal,ICC)或其前体细胞。主要是由C-Kit(85%)和血小板源性生长因子受体α(PDGFRA,7%)基因发生功能获得性突变,Ⅲ型受体酪氨酸激酶KIT和PDGFRA自身磷酸化,下游信号通路异常激活,细胞增殖失控、凋亡受抑导致。GIST具有非定向分化的潜能,良性和恶性缺乏明确的界限,目前通常采用危险度分级,包括肿瘤的部位、大小、核分裂数和术中是否发生破裂来评估疾病的预后。

【病理表现】

该类肿瘤细胞主要为梭形细胞和/或上皮样细胞,光镜下似平滑肌样细胞,以往常称之为平滑肌瘤及肉瘤。肿瘤多呈膨胀性生长,可向腔外、腔内或腔内外混合生长,常有不同程度的坏死、囊变,坏死、囊变明显时肿瘤可呈囊样病灶,内部可积气、积液并合并感染。

【影像学表现】

钡餐检查:病灶呈球形或者半球形的充盈缺损,且大小不一,且能够发现明显的黏膜破坏,龛影及黏膜平坦等征象,能够观察较大的腔外型包块诱发的外压性改变;如果肿瘤边界不清,邻近胃肠道黏膜纠集则提示恶性。GI 还能动态观察胃蠕动的情况,观察轮廓的改变,对于龛影和充盈缺损的显示优于CT。小肠间质瘤均有不同程度的肠黏膜局限性消失、破坏,若仅累及一侧肠壁,可造成肠腔偏心性狭窄。当GIST腔外生长呈结节状肿块时,GI 检查较难发现。

CT 检查:CT 扫描能够对GI 无法完整显示的向腔外生长肿瘤的形态,大小清晰显示,尤其是多期增强扫描除了可以清晰的显示胃肠道管腔、管壁及肿块的形态外,还可以同时对管腔内的情况进行观察。扫描主要表现为胃肠道壁局限性增厚及软组织肿块,肿块呈圆形或分叶状,肿块大小多为4. 5~8. 5 cm,随肿块增大,出现坏死、囊变或钙化率增高,导致密度不均匀,增强检查实性软组织成分多呈中度或明显强化,坏死囊变区无强化,肿瘤与周围组织器官界限模糊,可见存在侵袭性,如发生转移则支持恶性GIST。CT检查特点:增强扫描肿瘤实质部分动脉期即有明显强化,静脉期持续强化,囊性部分无强化,静脉期强化可比动脉期更显著,坏死、囊变区无强化。
MRI表现:GIST 肿块信号不均匀,T1WI 以低信号为主,T2WI 以高信号为主,内部液化坏死区T1WI 低信号,T2WI 高信号,增强扫描肿块中度不均匀强化,坏死区无强化。

鉴别诊断:

GIST 主要与以下疾病相鉴别:

① 胃癌:胃癌起源于胃黏膜上皮,腔内生长型胃癌沿黏膜及黏膜下浸润生长,造成黏膜破坏、中断,局部形成胃壁肿块,肿块多不规则,表面常呈菜花状,肿块于邻近组织界限不清,常发生淋巴转移,与少见的外生性胃腺癌不同的关键在于肿块周围胃壁黏膜常增厚,且常常导致胃出口梗阻,CT和MR 增强均明显强化,而且强化峰值时间早,而 GIST常见局部境界清晰的软组织密度肿块,黏膜连续,极少发生淋巴转移。

② 胃和小肠的淋巴瘤: 管壁明显不规则增厚,最厚处>25px,而且范围广泛,向黏膜下浸润,增厚胃壁浆膜面光滑,可见多发淋巴结肿大。

③ 平滑肌瘤和神经源性肿瘤:多< 5 cm,胃内型和胃壁型多见,鉴别困难,病理上平滑肌肿瘤 CD117 和 CD34 呈阴性,可以鉴别。

④ 腺瘤型息肉:起源于黏膜的隆起性病变,好发于幽门和胃体,移动度大。

【免疫组化分型依据】

胃肠道问质瘤的免疫组化分型采用Erlandson等的方案,分为4个亚型:

(1)平滑肌方向分化(I型);

(2)神经方向分化(Ⅱ型);

(3)平滑肌和神经双向分化(11I型);

(4)缺乏分化特征(Ⅳ型)。

●免疫组化检测结果为actin、desmin、SMA等阳性,认为肿瘤伴有平滑肌方向分化;

●如果S.100、NSE阳性则认为伴有神经方向分化;

●如果actin、desmin、SMA和S-100、NSE均为阳性则为双向分化;

●如果上述抗体阴性而仅有vimentin阳性则认为缺乏分化特征。

现在GIST 可以借助于病理组织学和免疫组化检测 (CD117、 CD34 阳性率) 的结果做出最终确诊。

图l 胃底部内生型胃肠道问质瘤

A:CT平扫图像,胃底部腔内类圆形肿块,境界清晰光整,其内密度欠均匀,可见多发斑点状钙化灶(箭头);

B:与A为同一层面增强扫描f矧像,肿块中度不均匀强化(箭头);

C、D:免疫组化染色硅示肿瘤不伴分化×200,其中C为CDll7( )表达,D为DOG.1( )表达。

图2 胃体部跨壁型胃肠道间质瘤

A、B:CT增强扫描图像,胃体下部椭圆形肿块,同时向腔内外生长,轮廓清晰光整,其内密度均匀(箭头),其中动脉期无明显强化(A),平衡期轻度均匀强化(B);

C、D:免疫组化染色显示肿瘤伴平滑肌和神经双向分化×200,其中c为Actin( )表达,D为NSE( )表达。

图3 十二指肠降段外生型胃肠道间质瘤

A:CT平扫图像.右中腹不规则浅分叶状肿块,部分境界不清,与卜二指肠前壁关系密切,其内有不均匀斑片状低密度改变(箭头);

B:与A为同一层面增强扫描网像,肿块明显不均匀强化,内有大片无强化低密度坏死囊变区(箭头);

C:免疫组化染色显示肿瘤伴平滑肌方向分化,SMA( )表达×200。

图4回肠内生利胃肠道问质瘤

A:CT平扫图像示右中腹小肠肠腔内软组织结节显示不清(箭头);

B:与A为同一层面增强扫描图像,结节明显均匀强化,边界清晰呈类圆形(箭头);C:免疫组化染色显示肿瘤伴神经力’向分化,S-100( )表达×200。

【治疗】

胃GIST 对放化疗不敏感,因此,外科手术是胃肠道间质瘤的首选治疗。血行转移和直接浸润是肿瘤的主要扩散途径, 极少见淋巴转移,所以手术一般不进行淋巴结的清扫。甲磺酸伊马替尼的使用开创了分子靶向治疗GIST的新时代,它可以使80%转移或者复发的GIST患者病情保持稳定。但只有<3%的患者获得完全缓解并且需要终生治疗。大约50%的患者在伊马替尼初始治疗2年内发生继发性耐药。另一方面,野生型和PDGFRA D842V突变的GIST对伊马替尼治疗不敏感。因此,基因突变不能完全解释GIST多样的生物学表现,单靠KIT抑制剂不能完全治愈GIST。其他类型的表观遗传学改变,包括DNA低甲基化、DNA过度甲基化、微RNA(miRNA)异常表达和染色体修饰等同样参与GIST致瘤,并对GIST的诊断、治疗及预后发挥着重要的作用。

在GIST治疗方面,传统的伊马替尼治疗是通过竞争性结合KIT的ATP结合位点,在翻译后水平抑制KIT的表达,从而达到治疗效果。杨弘鑫等对46例核分裂象>5/50高倍镜的中危胃间质瘤患者进行回顾性分析,发现术后服用1年伊马替尼能够改善预后。但正如前文所述,部分患者对伊马替尼不敏感,在整个治疗过程中容易发生二次突变产生继发性耐药,事实上,伊马替尼不能完全治愈GIST。miRNA是在转录后水平抑制KIT和PDGFRA致瘤蛋白的表达从而发挥作用,对miRNA认识的不断加深,如下调在KIT阴性GIST中过表达的miR-221和(或)miR-222,过表达对KIT和ETVl等其他靶向基因进行双重抑制的miR-17-92,为GIST的治疗尤其是对伊马替尼无效或耐药的患者的治疗提供了新的思路。目前,let-7、miR-143、miR-145、miR-34、miR-122、miR-26a、miR-10b等已经在多种肿瘤的体内外实验中证实了其抗肿瘤的功效。虽然前景很好,仍然存在诸多问题。RNA药物在血液中不够稳定,而且相对分子质量太大,导人困难,不能很好地靶向肿瘤。研究者正在试图用核酸适配子、纳米颗粒或者脂质体引将miRNA转人体内发挥作用。另有学者提出将RNA水平治疗与传统基因靶向治疗技术相互结合,用miRNA表达载体准确抑制致瘤基因。小分子RNA的出现为基于miRNA水平的新型靶向治疗的设想创造了可能性,但仍有待进一步研究。

【参考文献】

1、张艳,季峰.微RNA在胃肠道间质瘤中的研究进展,中国医学杂志,2014;94(4):316-318。

2、靳永峰.胃肠道间质瘤36 例影像学诊断分析,中国实用医刊,2014:41(13):97-98。

3、徐宏伟,刘庆猛,朱秀益.胃肠道间质瘤的CT表现与免疫组化分型的关系,中华肿瘤杂志,2014;36(6):440-445。

4、鄂连成. 胃肠道间质瘤的临床诊断和治疗分析,中国实用医刊 2014;41 (20): 82-84。

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